XL092 (Zanzalintinib) zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem oder inoperablem Leiomyosarkom

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss ein histologisch bestätigtes Leiomyosarkom vorliegen, bei dem klinisch festgestellt wurde, dass es metastasiert oder nicht resezierbar ist. Die Pathologie muss in einem vom National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ausgewiesenen Krebszentrum wie dem Lurie Cancer Center der Northwestern University überprüft worden sein
• Die Patienten müssen zuvor mehr als zwei antineoplastische Behandlungslinien erhalten haben, aber nicht mehr als zwei Behandlungslinien dürfen einen Tyrosinkinaseinhibitor enthalten
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 haben
• Die Patienten müssen am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oder > 70 % auf der Karnofsky-Skala aufweisen
• Leukozyten (weiße Blutkörperchen [WBC]) ≥ 3.000/mcL
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mcL (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 14 Tagen nach der Entnahme der Screening-Probe)
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 14 Tagen nach Entnahme der Screening-Laborprobe
• Blutplättchen (PLT) ≥ 100.000/mm^3 (> 100 GI/L) ohne Transfusion innerhalb von 14 Tagen nach Entnahme der Screening-Laborprobe
• International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des normalen ULN; Bei Patienten mit Morbus Gilbert beträgt das Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN
• Alaninaminotransferase (AST) ≤ 3 x institutioneller ULN
• Aspartataminotransferase (ALT) ≤ 3 x institutioneller ULN
• Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x institutioneller ULN; für Patienten mit dokumentierter Knochenmetastasierung: ALP ≤ 5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN ODER berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung
• Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min
• Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,12 mg/mmol)
• INR (oder Prothrombinzeit [PT] oder partielle Thromboplastinzeit [PTT]; eine wird verwendet) ≤ 1,5
• aPTT ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt [innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn])
• Patienten im gebärfähigen Alter (POCBP) und alle ihre Partner mit der Fähigkeit zur Spermienproduktion müssen sich bereit erklären, während der gesamten Studie und für 186 Tage nach der letzten Behandlungsdosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Zusätzliche Verhütungsmethoden wie eine Barrieremethode (z. B. Kondom) sind ebenfalls erforderlich
• Patienten mit spermienproduzierender Fortpflanzungsfähigkeit (PWSPRC), die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen, mit Partnern im gebärfähigen Alter ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung für die Dauer des Studiums Teilnahme und für 120 Tage nach Abschluss der Therapie
• Die Ejektionsfraktion der Patienten muss laut MUGA-Scan oder Echokardiogramm > 50 % sein
• Die Patienten müssen in der Lage sein, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, und sie müssen dazu bereit sein

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor eine Behandlung mit XL092 erhalten haben
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung am ersten Studientag irgendeine Art von niedermolekularem Kinaseinhibitor (einschließlich eines in der Prüfphase befindlichen Kinaseinhibitors) erhalten haben
• Patienten, die zuvor > 2 Tyrosinkinaseinhibitor-Therapien erhalten haben
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 zuvor eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, es sei denn, sie haben sich von ihrer vorherigen Therapie (Toxizität und/oder Komplikationen) erholt, so dass sie nun alle anderen Zulassungskriterien erfüllen
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung eine Strahlentherapie wegen Knochenmetastasen erhalten haben
• Patienten, die sich innerhalb von 6 Wochen (42 Tagen) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einer systemischen Behandlung mit Radionukliden unterzogen haben
• Patienten mit klinisch relevanten Komplikationen aufgrund einer früheren Strahlentherapie, die eine fortlaufende Therapie erfordern, gemäß der Meinung des behandelnden Prüfarztes, der den Patienten einschreibt

• Patienten mit einer bekannten früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, die innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Dosis der Studienbehandlung fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Hinweis: Es können folgende Ausnahmen gemacht werden:

  • Für Patienten mit bösartigen Erkrankungen wie Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom der Haut, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs; oder oberflächlicher Hautkrebs, lokalisierte niedriggradige Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden, und zufällig diagnostizierter Prostatakrebs, wenn als Stadium ≤ T2N0M0 und Gleason-Score ≤ 6 beurteilt
  • Für Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen oder einer kranialen Epiduralerkrankung, es sei denn, sie wurden ausreichend mit Strahlentherapie und/oder einer Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt und sind vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen lang stabil. Hinweis: Patienten mit einem Zufallsbefund einer isolierten Hirnläsion mit einem Durchmesser von < 1 cm können nach Genehmigung durch den Hauptprüfer in Frage kommen, wenn die Läsion vor der ersten Dosis 4 Wochen lang radiologisch stabil ist und nach Einschätzung des Prüfarztes keine Behandlung erfordert. Hinweis: Geeignete Patienten müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein
• Patienten, die gleichzeitig eine Antikoagulationstherapie mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin oder direkten Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) und Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel) erhalten. Hinweis: Zugelassene Antikoagulanzien sind niedrig dosiertes Aspirin zum Schutz des Herzens (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und Heparine mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH). Therapeutische Dosen von NMH sind bei Patienten mit Hirnmetastasen nicht zulässig. Hinweis: Patienten müssen orale Antikoagulanzien innerhalb von 3 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Studienbehandlung abgesetzt haben, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (14 Tagen) vor der Registrierung ergänzende Medikamente (z. B. pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel oder traditionelle chinesische Arzneimittel) zur Behandlung der untersuchten Krankheit einnehmen. Hinweis: Die Einnahme ergänzender Medikamente zur Behandlung der Krebssymptome ist erlaubt

• Der Patient leidet an einer unkontrollierten, erheblichen interkurrenten oder kürzlich aufgetretenen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, der folgenden Erkrankungen:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen (z. B. Kammerflattern, Kammerflimmern, Torsades de pointes)
    • Unkontrollierte Hypertonie ist definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt oder andere klinisch signifikante ischämische Ereignisse innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Patienten, die zuvor keine gerinnungshemmende Therapie benötigten, können möglicherweise in Frage kommen und müssen vom Hauptprüfer (PI) besprochen und genehmigt werden.
    • Lungenembolie (PE) oder tiefe Venenthrombose (TVT) oder frühere klinisch signifikante venöse oder nicht zerebrovaskuläre Ereignisse (CVA)/arterielle thromboembolische TIA-Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
    • Vorgeschichte einer Myokarditis

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Tumoren, die von äußeren Eingeweiden in den Magen-Darm-Trakt eindringen
    • Aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung oder akute Pankreatitis
    • Eine Bauchfistel, eine Magen-Darm-Perforation, ein Darmverschluss oder ein intraabdominaler Abszess müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden
    • Bekannte Magen- oder Ösophagusvarizen
    • Akute Obstruktion des Darms, des Magenausgangs oder der Bauchspeicheldrüse oder des Gallengangs innerhalb von 6 Monaten, es sei denn, die Ursache der Obstruktion ist endgültig behandelt und das Subjekt ist asymptomatisch
• Patienten mit klinisch signifikanter Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder einer anderen Vorgeschichte mit erheblichen Blutungen (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 84 Tagen vor der Registrierung
• Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung
• Läsionen, die in große Blutgefäße eindringen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Vena cava inferior, die Lungenarterie oder die Aorta.

Hinweis: Patienten mit intravaskulärer Tumorausdehnung (z. B. Tumorthrombus in der Nierenvene oder der Vena cava inferior) können nach PI-Genehmigung berechtigt sein

• Patienten, die in der Lage sind, Eizellen zum Zwecke der Fortpflanzung zu spenden, dürfen dies während der gesamten Dauer der Studie und für 186 Tage nach der letzten Behandlungsdosis nicht tun
• Patienten, die in der Lage sind, Sperma zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden, dürfen dies während der gesamten Studiendauer und 96 Tage nach der letzten Behandlungsdosis nicht tun

• Andere klinisch bedeutsame Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Hinweis: Dieses Kriterium gilt nur bei der Einschreibung; Wenn ein Patient während der Studienbehandlung eine Infektion entwickelt, kann er die Studienbehandlung weiterhin erhalten. Hinweis: Eine prophylaktische Antibiotikabehandlung ist zulässig
  • Bekannte Infektion mit akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekanntem humanem Immundefizienzvirus (HIV) oder erworbener Immundefizienzsyndrom (AIDS)-bedingter Erkrankung
  • Bekannter positiver Test oder Verdacht auf eine Infektion mit SARS-CoV-2 innerhalb eines Monats vor der Einschreibung. Hinweis: Für die Aufnahme in die Studie ist der Nachweis erforderlich, dass sich der Patient vollständig von der Infektion erholt hat
  • Schwere, nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch. Hinweis: Nicht heilende Wunden oder Geschwüre sind zulässig, wenn sie auf tumorassoziierte Hautläsionen zurückzuführen sind
  • Malabsorptionssyndrom
  • Pharmakologisch unkompensierte, symptomatische Hypothyreose
  • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C)
  • Voraussetzung für eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse
  • Vorgeschichte einer Transplantation solider Organe oder allogener Stammzellen

• Kürzlich durchgeführte Operation innerhalb der folgenden Parameter:

  • Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation oder Entfernung/Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der Studienbehandlung
  • Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. einfache Entfernung, Zahnextraktion) innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Wenn ein Patient kürzlich außerhalb des vorgeschriebenen Zeitraums operiert wurde, muss die vollständige Wundheilung durch diese Operation vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfolgt sein. Hinweis: Frische Tumorbiopsien sollten mindestens 7 Tage vor der Registrierung durchgeführt werden. Patienten mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund früherer chirurgischer Eingriffe, einschließlich Biopsien, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms innerhalb von 14 Tagen pro Elektrokardiogramm (EKG) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Es werden dreifache EKG-Bewertungen durchgeführt und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF verwendet um die Berechtigung festzustellen

• Patienten mit einer ungelösten Toxizität des National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad ≥ 1 zu Studienbeginn aufgrund einer früheren Krebstherapie, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Alopezie, Vitiligo und die Laborwerte
  • Patienten mit Neuropathie Grad ≥ 2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt beurteilt
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von der nicht vernünftigerweise zu erwarten ist, dass sie sich durch die Behandlung mit XL092 verschlimmert, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt eingeschlossen werden
• Patienten, bei denen in der Vergangenheit allergische Reaktionen aufgetreten sind, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie XL092 zurückzuführen sind
• Patienten, die schwanger sind (positiver Serum- oder Urintest innerhalb von 72 Stunden vor der Einschreibung) oder stillen. Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen, da XL092 ein Tyrosinkinaseinhibitor der nächsten Generation mit potenziell teratogenen oder abortiven Wirkungen ist. Da nach der Behandlung des stillenden Elternteils mit XL092 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen beendet werden, wenn der stillende Elternteil mit XL092 behandelt wird. Hinweis: Wenn ein Urin-Schwangerschaftstest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die nach Meinung des behandelnden Prüfers die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• XL092 wird oral verabreicht; Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, zu behalten und/oder aufzunehmen, sind für diese Studie nicht geeignet
• Patienten, die derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilnehmen oder teilgenommen haben oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis ein Prüfgerät verwendet haben
• Andere Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, gefährden würden