XL092 (zanzalintinibi) potilaiden hoitoon, joilla on metastasoitunut tai leikkaukseen soveltumaton leiomyosarkooma

Sisällön kriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu leiomyosarkooma, joka on kliinisesti todettu metastaattiseksi tai leikkauskelvottomaksi. Patologia on täytynyt tarkistaa National Comprehensive Cancer Networkin (NCCN) nimeämässä syöpäkeskuksessa, kuten Northwestern Universityn Lurie Cancer Centerissä.
• Potilaille on täytynyt olla yli 2 aiempaa antineoplastista hoitoa, mutta enintään 2 hoitolinjaa voi olla tyrosiinikinaasin estäjä
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvaimien vasteen arviointikriteerien (RECIST) version (v)1.1 mukaisesti
• Potilaiden tulee olla ≥ 18-vuotiaita tietoisen suostumusasiakirjan allekirjoituspäivänä
• Potilaiden suorituskyvyn on oltava 0 tai 1 East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykyasteikolla tai > 70 % Karnofskyn asteikolla
• Leukosyytit (valkosolut [WBC]) ≥ 3000/mcL
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 500/mcL (ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea 14 päivän sisällä seulontanäytteen keräämisestä)
• Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl ilman verensiirtoa 14 päivän sisällä seulontalaboratorionäytteen keräämisestä
• Verihiutaleet (PLT) ≥ 100 000/mm^3 (> 100 GI/L) ilman verensiirtoa 14 vuorokauden sisällä laboratorionäytteen seulonnasta
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,2 x normaalin yläraja (ULN)
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen normaali yläraja; Gilbertin tautia sairastavilla potilailla kokonaisbilirubiini ≤ 3 x ULN
• Alaniiniaminotransferaasi (AST) ≤ 3 x laitoksen ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x laitoksen ULN
• Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3 x laitoksen ULN; potilailla, joilla on dokumentoitu luumetastaasi, ALP ≤ 5 x ULN
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x laitoksen ULN TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/s) käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä
• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min
• Virtsan proteiini-kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,12 mg/mmol)
• INR (tai protrombiiniaika [PT] tai osittainen tromboplastiiniaika [PTT]; yhtä käytetään) ≤ 1,5
• aPTT ≤ 1,5 x ULN (ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella [10 päivän sisällä hoidon aloittamisesta])
• Hedelmällisessä iässä olevan potilaan (POCBP) ja kaikkien heidän kumppaniensa, joilla on siittiöitä tuottava lisääntymiskyky, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan ja 186 päivän ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen. Tarvitaan myös lisäehkäisymenetelmä, kuten estemenetelmä (esim. kondomi).
• Potilaiden, joilla on siittiöitä tuottava lisääntymiskyky (PWSPRC), joita hoidetaan tai jotka on otettu tähän protokollaan, on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) kumppanien kanssa, jotka voivat tulla raskaaksi tietoisen suostumuksensa jälkeen, tutkimuksen ajan osallistumisen ja 120 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen
• Potilaiden ejektiofraktion on oltava > 50 % joko MUGA-skannauksella tai kaikukardiogrammilla
• Potilaiden on kyettävä ymmärtämään ja noudattamaan protokollan vaatimuksia
• Potilailla tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin XL092-hoitoa
• Potilaat, jotka ovat saaneet minkä tahansa tyyppistä pienimolekyylistä kinaasi-inhibiittoria (mukaan lukien tutkittava kinaasi-inhibiittori) 14 päivän kuluessa ennen tutkimuspäivän 1 hoitoa
• Potilaat, jotka ovat saaneet > 2 aiempaa tyrosiinikinaasin estäjähoitoa
• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1, elleivät he ole toipuneet aikaisemmasta hoidostaan ​​(toksisuus ja/tai komplikaatiot) siten, että he täyttävät nyt kaikki muut kelpoisuusvaatimukset
• Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa luumetastaaseihin 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä
• Potilaat, joille on tehty systeeminen radionuklidihoito 6 viikon (42 päivän) sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä komplikaatioita aiemmasta sädehoidosta, joka vaatii jatkuvaa hoitoa, potilaan rekisteröivän hoitavan tutkijan mielipiteen mukaan

• Potilaat, joilla on tiedossa aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa 2 vuoden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. Huomautus: Seuraavat poikkeukset voidaan tehdä:

  • Potilaille, joilla on pahanlaatuisia kasvaimia, kuten ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa, tai in situ kohdunkaulansyöpä; tai pinnalliset ihosyövät, paikalliset matala-asteiset kasvaimet, jotka katsotaan parantuneiksi ja joita ei hoideta systeemisellä hoidolla, ja satunnaisesti diagnosoitu eturauhassyöpä, jos sen arvioitiin vaiheeksi ≤ T2N0M0 ja Gleasonin pistemääräksi ≤ 6
  • Potilaille, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin
• Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja tai kallon epiduraalisairaus, ellei heitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja jotka ovat vakaat vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Potilaat, joilla on satunnainen löydös eristetty aivoleesio, jonka halkaisija on < 1 cm, voivat olla kelvollisia päätutkijan hyväksynnän jälkeen, jos leesio on radiografisesti stabiili 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta eikä vaadi hoitoa tutkijan arvion mukaan. Huomautus: Soveltuvien potilaiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen aikana
• Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti antikoagulanttihoitoa suun kautta otettavien antikoagulanttien (esim. varfariinin tai suoran trombiinin ja tekijän Xa estäjien) ja verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Huomautus: Sallittuja antikoagulantteja ovat sydänsuojaukseen käytettävä pieniannoksinen aspiriini (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) ja pienimolekyylipainoiset hepariinit (LMWH). LMWH:n terapeuttiset annokset eivät ole sallittuja potilailla, joilla on aivometastaaseja. Huomautus: Potilaiden on lopetettava oraaliset antikoagulantit 3 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa sen mukaan kumpi on pidempi.
• Potilaat, jotka käyttävät mitä tahansa täydentäviä lääkkeitä (esim. yrttilisäaineita tai perinteisiä kiinalaisia ​​lääkkeitä) tutkittavan taudin hoitamiseksi 2 viikon (14 päivän) sisällä ennen rekisteröintiä. Huomautus: täydentävien lääkkeiden käyttö syövän oireiden hoitoon on sallittua

• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiolepatus, kammiovärinä, Torsades de pointes)
    • Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen ja > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta
    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti tai muut kliinisesti merkittävät iskeemiset tapahtumat 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Potilaat, jotka eivät ole tarvinneet aiempaa antikoagulanttihoitoa, voivat olla kelvollisia, ja heidän on keskusteltava ja hyväksyttävä päätutkija.
    • Keuhkoembolia (PE) tai syvä laskimotromboosi (DVT) tai aikaisempi kliinisesti merkittävä laskimo- tai ei-aivoverisuonionnettomuus (CVA)/TIA-valtimotromboembolia 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
    • Aiempi sydänlihastulehdus

  • Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

    • Kasvaimet, jotka tunkeutuvat ruoansulatuskanavaan ulkoisista sisäelimistä
    • Aktiivinen peptinen haavasairaus, tulehduksellinen suolistosairaus, divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeen tulehdus tai akuutti haimatulehdus
    • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
    • Tunnetut mahalaukun tai ruokatorven suonikohjut
    • Akuutti suolen, mahalaukun tai haiman tai sappitiehyen tukos 6 kuukauden sisällä, ellei tukosten syytä ole lopullisesti hoidettu ja kohde on oireeton
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 84 päivän sisällä ennen rekisteröintiä
• Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus
• Leesiot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, alempaan onttolaskimoon, keuhkovaltimoon tai aortaan.

Huomautus: Potilaat, joilla on suonensisäinen kasvain laajeneminen (esim. kasvaintukos munuaislaskimossa tai ala-onttolaskimo), voivat olla kelvollisia PI-hyväksynnän jälkeen

• Potilaat, jotka pystyvät luovuttamaan munasoluja lisääntymistarkoituksessa, eivät saa tehdä niin koko tutkimuksen aikana ja 186 päivään viimeisen hoitoannoksen jälkeen.
• Potilaat, jotka pystyvät luovuttamaan siittiöitä lisääntymistarkoituksessa, eivät saa tehdä sitä koko tutkimuksen ajan eikä 96 päivään viimeisen hoitoannoksen jälkeen.

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estäisivät turvallisen osallistumisen tutkimukseen, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:

  • Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. Huomautus: Tämä kriteeri pätee vain ilmoittautumisen yhteydessä; jos potilaalle kehittyy infektio tutkimushoidon aikana, hän voi jatkaa tutkimushoitoa. Huomautus: profylaktinen antibioottihoito on sallittu
  • Tunnettu akuutti tai krooninen hepatiitti B- tai C-infektio, tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikatooireyhtymä (AIDS)
  • Tunnettu positiivinen testi SARS-CoV-2-tartunnan varalta tai epäilty infektio kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista. Huomautus: Potilaan on osoitettava, että hän on täysin toipunut infektiosta, jotta hän voi ilmoittautua
  • Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma. Huomautus: paranemattomat haavat tai haavaumat ovat sallittuja, jos ne johtuvat kasvaimeen liittyvistä ihovaurioista
  • Imeytymishäiriö
  • Farmakologisesti kompensoimaton, oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta
  • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C)
  • Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve
  • Aiempi kiinteä elin tai allogeeninen kantasolusiirto

• Viimeaikainen leikkaus seuraavilla parametreilla:

  • Suuri leikkaus (esim. maha-suolikanavan leikkaus tai aivometastaasin poisto/biopsia) 8 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa
  • Pieni leikkaus (esim. yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: jos potilaalle on äskettäin tehty leikkaus määrätyn ajanjakson ulkopuolella, haavan täydellinen paraneminen leikkauksesta on täytynyt tapahtua ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Tuoreet kasvainbiopsiat tulee ottaa vähintään 7 päivää ennen rekisteröintiä. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmista kirurgisista toimenpiteistä, mukaan lukien biopsiat, eivät ole kelvollisia
• Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 480 ms 14 päivän sisällä EKG:tä kohti ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta Huomautus: EKG-arvioinnit suoritetaan kolme kertaa ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi

• Potilaat, joilla on ratkaisematonta toksisuutta National Cancer Instituten (NCI) yhteisten terminologioiden kriteerien haittavaikutuksille (CTCAE) luokka ≥ 1 lähtötilanteessa aikaisemmasta syöpähoidosta seuraavin poikkeuksin:

  • Alopecia, vitiligo ja laboratorioarvot
  • Potilaat, joilla on asteen ≥ 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti hoitavan lääkärin kanssa.
  • Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan XL092-hoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta päätutkijan kanssa kuultuaan
• Potilaat, joilla on ollut allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin XL092
• Potilaat, jotka ovat raskaana (positiivinen seerumi- tai virtsatesti 72 tunnin sisällä ennen ilmoittautumista) tai imettävät. Raskaana olevat ihmiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska XL092 on seuraavan sukupolven tyrosiinikinaasi-inhibiittori, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettävän vanhemman hoidosta XL092:lla, imettäminen on lopetettava, jos imettävää vanhempaa hoidetaan XL092:lla. Huomautus: Jos virtsan raskaustesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, seerumin raskaustesti vaaditaan
• Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittavat tutkimusvaatimusten noudattamista hoitavan tutkijan lausunnon mukaan
• XL092 annetaan suun kautta; potilaat, jotka eivät pysty nielemään, säilyttämään ja/tai imemään pillereitä, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen
• Potilaat, jotka parhaillaan osallistuvat tai ovat osallistuneet tutkimusaineen tutkimukseen tai ovat käyttäneet tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä hoitoannosta
• Muut olosuhteet, jotka tutkijan mielestä vaarantaisivat potilaan turvallisuuden tai potilaan kyvyn suorittaa tutkimus