XL092 (Zanzalintinib) pro léčbu pacientů s metastatickým nebo neresekovatelným leiomyosarkomem

Kritéria zahrnutí:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený leiomyosarkom, který byl klinicky určen jako metastatický nebo neresekovatelný. Patologie musela být přezkoumána v centru rakoviny určeném National Comprehensive Cancer Network (NCCN), jako je Lurie Cancer Center Northwestern University.
• Pacienti musí podstoupit > 2 předchozí linie antineoplastické léčby, ale ne více než 2 linie léčby mohou být inhibitory tyrozinkinázy
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let v den podpisu jakýchkoli dokumentů s informovaným souhlasem
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nebo > 70 % na stupnici Karnofsky.
• Leukocyty (bílé krvinky [WBC]) ≥ 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mcL (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů do 14 dnů od odběru screeningového vzorku)
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl bez transfuze do 14 dnů od screeningového odběru laboratorního vzorku
• Krevní destičky (PLT) ≥ 100 000/mm^3 (> 100 GI/L) bez transfuze do 14 dnů od screeningového odběru laboratorního vzorku
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,2 x horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normální ULN; u pacientů s Gilbertovou chorobou celkový bilirubin ≤ 3 x ULN
• Alaninaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ústavní ULN
• Aspartátaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ústavní ULN
• alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x institucionální ULN; u pacientů s prokázanou kostní metastázou ALP ≤ 5 x ULN
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN NEBO vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min
• Poměr proteinu a kreatininu v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,12 mg/mmol)
• INR (nebo protrombinový čas [PT] nebo parciální tromboplastinový čas [PTT]; jeden bude použit) ≤ 1,5
• aPTT ≤ 1,5 x ULN (pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií [do 10 dnů od zahájení léčby])
• Pacientka ve fertilním věku (POCBP) a kterýkoli z jejich partnerů s reprodukční schopností spermií musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce v průběhu studie a 186 dnů po poslední dávce léčby. Je také vyžadována další antikoncepční metoda, jako je bariérová metoda (např. kondom).
• Pacientky s reprodukční schopností spermií (PWSPRC) léčené nebo zařazené do tohoto protokolu musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) s partnery ve fertilním věku od doby informovaného souhlasu po dobu trvání studie. účast a po dobu 120 dnů po ukončení terapie
• Pacienti musí mít ejekční frakci > 50 % buď pomocí MUGA skenu nebo echokardiogramu
• Pacienti musí být schopni porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je
• Pacienti musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu přípravkem XL092
• Pacienti, kteří dostali jakýkoli typ inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 14 dnů před léčbou dne 1 studie
• Pacienti, kteří podstoupili > 2 předchozí terapie inhibitory tyrozinkinázy
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí chemoterapii nebo radiační terapii během 4 týdnů před 1. dnem studie, pokud se nezotavili z předchozí terapie (toxicita a/nebo komplikace), takže nyní splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti
• Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii pro kostní metastázy během 14 dnů před registrací
• Pacienti, kteří podstoupili systémovou léčbu radionuklidy během 6 týdnů (42 dnů) před první dávkou studijní léčby
• Pacienti s klinicky relevantními komplikacemi z předchozí radiační terapie vyžadující pokračující terapii, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího, který pacienta zařazuje

• Pacienti se známou předchozí nebo souběžnou malignitou, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu do 2 let od první dávky studijní léčby. Poznámka: Lze učinit následující výjimky:

  • Pro pacienty s malignitami, jako je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, které podstoupily potenciálně kurativní terapii nebo in situ karcinom děložního čípku; nebo povrchové rakoviny kůže, lokalizované tumory nízkého stupně považované za vyléčené a neléčené systémovou terapií a náhodně diagnostikovaný karcinom prostaty, pokud je hodnocen jako stadium ≤ T2N0M0 a Gleasonovo skóre ≤ 6
  • U pacientů s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejíž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu
• Pacienti se známými mozkovými metastázami nebo kraniálním epidurálním onemocněním, pokud nejsou adekvátně léčeni radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Pacienti s náhodným nálezem izolované mozkové léze o průměru < 1 cm mohou být vhodní po schválení hlavním zkoušejícím, pokud je léze rentgenově stabilní po dobu 4 týdnů před první dávkou a nevyžaduje léčbu podle úsudku zkoušejícího. Poznámka: Vhodní pacienti musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby
• Pacienti, kteří jsou současně na antikoagulační léčbě perorálními antikoagulancii (např. warfarin nebo přímé inhibitory trombinu a faktoru Xa) a inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel). Poznámka: Povolenými antikoagulancii jsou nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a hepariny s nízkou molekulovou hmotností (LMWH). Terapeutické dávky LMWH nejsou povoleny u pacientů s mozkovými metastázami. Poznámka: Pacienti musí vysadit perorální antikoagulancia během 3 dnů nebo 5 poločasů před první léčbou ve studii, podle toho, co je delší
• Pacienti, kteří během 2 týdnů (14 dnů) před registrací užívají jakékoli doplňkové léky (např. bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky) k léčbě studovaného onemocnění. Poznámka: užívání doplňkových léků k léčbě příznaků rakoviny je povoleno

• Pacient má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie (např. ventrikulární flutter, ventrikulární fibrilace, Torsades de pointes)
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě
    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu nebo jiné klinicky významné ischemické příhody během 12 měsíců před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Pacienti, kteří nevyžadovali předchozí antikoagulační léčbu, mohou být způsobilí, musí být prodiskutováni a schváleni hlavním zkoušejícím (PI).
    • Plicní embolie (PE) nebo hluboká žilní trombóza (DVT) nebo předchozí klinicky významná žilní nebo necerebrovaskulární příhoda (CVA) / TIA arteriální tromboembolické příhody během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
    • Předchozí anamnéza myokarditidy

  • Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Nádory napadající GI trakt z vnějších útrob
    • Aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida nebo akutní pankreatitida
    • Abdominální píštěl, gastrointestinální perforace, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces musí být potvrzeny před první dávkou studijní léčby
    • Známé žaludeční nebo jícnové varixy
    • Akutní obstrukce střeva, vývodu žaludku nebo pankreatického či žlučovodu do 6 měsíců, pokud není příčina obstrukce definitivně zvládnuta a pacient je asymptomatický
• Pacienti s klinicky významnou hematurií, hematemezou nebo hemoptýzou > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jinou anamnézou významného krvácení (např. plicního krvácení) během 84 dnů před registrací
• Kavitující plicní léze nebo známý projev endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění
• Léze napadající hlavní krevní cévu, včetně, ale bez omezení, dolní duté žíly, plicní tepny nebo aorty.

Poznámka: Pacienti s intravaskulárním rozšířením tumoru (např. tumorový trombus v renální žíle nebo dolní duté žíle) mohou být způsobilí po schválení PI

• Pacienti, kteří jsou schopni darovat vajíčka za účelem reprodukce, tak nesmí činit v průběhu studie a 186 dnů po poslední dávce léčby
• Pacienti, kteří jsou schopni darovat sperma za účelem reprodukce, tak nesmí činit v průběhu studie a po dobu 96 dnů po poslední dávce léčby

• Jiné klinicky významné poruchy, které by znemožňovaly bezpečnou účast ve studii, včetně, ale bez omezení na:

  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. Poznámka: Toto kritérium platí pouze při zápisu; pokud se u pacienta během studijní léčby rozvine infekce, může pokračovat ve studijní léčbě. Poznámka: profylaktická léčba antibiotiky je povolena
  • Známá infekce akutní nebo chronickou hepatitidou B nebo C, známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS)
  • Známý pozitivní test nebo podezření na infekci SARS-CoV-2 do jednoho měsíce před zařazením. Poznámka: Aby bylo možné se zapsat, je nutné prokázat, že se pacient plně zotavil z infekce
  • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti. Poznámka: nehojící se rány nebo vředy jsou povoleny, pokud jsou způsobeny kožními lézemi spojenými s nádorem
  • Malabsorpční syndrom
  • Farmakologicky nekompenzovaná, symptomatická hypotyreóza
  • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C)
  • Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu
  • Historie transplantace solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk

• Nedávná operace v následujících parametrech:

  • Velký chirurgický zákrok (např. operace GI nebo odstranění/biopsie mozkových metastáz) během 8 týdnů před studijní léčbou
  • Menší chirurgický zákrok (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Pokud pacient nedávno podstoupil operaci mimo předepsaný interval, musí před první dávkou studijní léčby dojít k úplnému zhojení rány po uvedené operaci. Poznámka: Čerstvé biopsie nádoru by měly být provedeny nejméně 7 dní před registrací. Pacienti s klinicky významnými přetrvávajícími komplikacemi z předchozích chirurgických zákroků, včetně biopsií, nejsou vhodní
• Opravený interval QT vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 480 ms během 14 dnů na elektrokardiogram (EKG) před první dávkou studijní léčby Poznámka: Budou provedena trojnásobná hodnocení EKG a použije se průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF k určení způsobilosti

• Pacienti s jakoukoli nevyřešenou toxicitou National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stupeň ≥ 1 na začátku předchozí protinádorové léčby, s následujícími výjimkami:

  • Alopecie, vitiligo a laboratorní hodnoty
  • Pacienti s neuropatií stupně ≥ 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s ošetřujícím lékařem
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se důvodně neočekává, že budou exacerbováni léčbou XL092, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s hlavním zkoušejícím
• Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako XL092
• Pacientky, které jsou těhotné (pozitivní test séra nebo moči do 72 hodin před zařazením) nebo kojící. Těhotné osoby jsou z této studie vyloučeny, protože XL092 je inhibitor tyrosinkinázy nové generace s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby kojícího rodiče přípravkem XL092, kojení by mělo být přerušeno, pokud je kojící rodič léčen přípravkem XL092. Poznámka: Pokud je těhotenský test z moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího omezovala dodržování požadavků studie
• XL092 se podává perorálně; pacienti, kteří nejsou schopni polykat, uchovávat a/nebo absorbovat pilulky, nejsou způsobilí pro tuto studii
• Pacienti, kteří se v současné době účastní nebo se účastnili studie zkoumající látky nebo používali zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou léčby
• Další stavy, které by podle názoru zkoušejícího ohrozily bezpečnost pacienta nebo pacientovu schopnost dokončit studii