XL092 (Zanzalintinib) pour le traitement des patients atteints de léiomyosarcome métastatique ou non résécable

Critères d'intégration :

• Les patients doivent avoir un léiomyosarcome confirmé histologiquement et cliniquement déterminé comme étant métastatique ou non résécable. La pathologie doit avoir été examinée dans un centre de cancérologie désigné par le National Comprehensive Cancer Network (NCCN), tel que le Lurie Cancer Center de l'Université Northwestern.
• Les patients doivent avoir subi > 2 lignes antérieures de traitement antinéoplasique, mais pas plus de 2 lignes de traitement peuvent être un inhibiteur de la tyrosine kinase.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1.
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans le jour de la signature de tout document de consentement éclairé
• Les patients doivent présenter un indice de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ou > 70 % sur l'échelle de Karnofsky.
• Leucocytes (globules blancs [WBC]) ≥ 3 000/mcL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mcL (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 14 jours suivant le prélèvement de l'échantillon de dépistage)
• Hémoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dL sans transfusion dans les 14 jours suivant le prélèvement des échantillons de laboratoire de dépistage
• Plaquettes (PLT) ≥ 100 000/mm^3 (> 100 GI/L) sans transfusion dans les 14 jours suivant le prélèvement d'échantillons en laboratoire de dépistage
• Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,2 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la LSN normale ; pour les patients atteints de la maladie de Gilbert, bilirubine totale ≤ 3 x LSN
• Alanine aminotransférase (AST) ≤ 3 x LSN institutionnelle
• Aspartate aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN institutionnelle
• Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x LSN institutionnelle ; pour les patients présentant des métastases osseuses documentées, PAL ≤ 5 x LSN
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN de l'établissement OU clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min ( ≥ 0,67 mL/sec) à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault
• Clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min
• Rapport protéine/créatinine urinaire (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,12 mg/mmol)
• INR (ou temps de prothrombine [PT] ou temps de céphaline [PTT] ; un sera utilisé) ≤ 1,5
• aPTT ≤ 1,5 x LSN (sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants [dans les 10 jours suivant le début du traitement])
• La patiente en âge de procréer (POCBP) et l'un de ses partenaires ayant une capacité de reproduction productrice de spermatozoïdes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace tout au long de l'étude et pendant 186 jours après la dernière dose de traitement. Une méthode contraceptive supplémentaire, telle qu'une méthode barrière (par exemple, un préservatif), est également requise
• Les patientes ayant une capacité de reproduction productrice de spermatozoïdes (PWSPRC) traitées ou inscrites dans ce protocole doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence), avec des partenaires en âge de procréer à partir du moment du consentement éclairé, pour la durée de l'étude. participation et pendant 120 jours après la fin de la thérapie
• Les patients doivent avoir une fraction d'éjection > 50 % par scan MUGA ou échocardiogramme
• Les patients doivent être capables de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole
• Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit

Critères d'exclusion :

• Patients ayant déjà reçu un traitement par XL092
• Patients ayant reçu tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris un inhibiteur de kinase expérimental) dans les 14 jours précédant le traitement du premier jour de l'étude.
• Patients ayant reçu > 2 traitements antérieurs par inhibiteur de la tyrosine kinase
• Patients ayant déjà subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant le premier jour de l'étude, à moins qu'ils ne se soient rétablis de leur traitement antérieur (toxicité et/ou complications) de telle sorte qu'ils répondent désormais à tous les autres critères d'éligibilité.
• Patients ayant reçu une radiothérapie pour métastases osseuses dans les 14 jours précédant l'inscription
• Patients ayant subi un traitement systémique par radionucléides dans les 6 semaines (42 jours) précédant la première dose du traitement à l'étude
• Patients présentant des complications cliniquement pertinentes suite à une radiothérapie antérieure nécessitant un traitement continu, selon l'avis de l'investigateur traitant qui recrute le patient.

• Patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante connue qui progresse ou nécessite un traitement actif dans les 2 ans suivant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les exceptions suivantes peuvent être faites :

  • Pour les patients atteints de tumeurs malignes telles que le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau ayant subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ ; ou cancers cutanés superficiels, tumeurs localisées de bas grade jugées guéries et non traitées par un traitement systémique, et cancer de la prostate diagnostiqué accidentellement si évalué comme stade ≤ T2N0M0 et score de Gleason ≤ 6
  • Pour les patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du schéma expérimental
• Patients présentant des métastases cérébrales connues ou une maladie épidurale crânienne, à moins qu'ils ne soient correctement traités par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris radiochirurgie) et stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : les patients présentant une découverte fortuite d'une lésion cérébrale isolée < 1 cm de diamètre peuvent être éligibles après l'approbation de l'investigateur principal si la lésion est radiographiquement stable pendant 4 semaines avant la première dose et ne nécessite pas de traitement selon le jugement de l'investigateur. Remarque : les patients éligibles doivent être asymptomatiques sur le plan neurologique et sans traitement corticostéroïde au moment de la première dose du traitement à l'étude.
• Patients qui suivent un traitement anticoagulant concomitant avec des anticoagulants oraux (par exemple, warfarine ou inhibiteurs directs de la thrombine et du facteur Xa) et des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, clopidogrel). Remarque : Les anticoagulants autorisés sont l'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (conformément aux directives locales en vigueur) et les héparines de bas poids moléculaire (HBPM). Les doses thérapeutiques d'HBPM ne sont pas autorisées chez les patients présentant des métastases cérébrales. Remarque : Les patients doivent avoir arrêté les anticoagulants oraux dans les 3 jours ou 5 demi-vies précédant le premier traitement à l'étude, selon la période la plus longue.
• Patients qui prennent des médicaments complémentaires (par exemple, des suppléments à base de plantes ou des médicaments traditionnels chinois) pour traiter la maladie à l'étude dans les 2 semaines (14 jours) précédant l'inscription. Attention : la prise de médicaments complémentaires pour traiter les symptômes du cancer est autorisée

• Le patient souffre d’une maladie récente ou intercurrente importante incontrôlée, y compris, sans s’y limiter, les affections suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves (par ex. flutter ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes)
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal
    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde ou autres événements ischémiques cliniquement significatifs dans les 12 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les patients qui n'ont pas eu besoin d'un traitement anticoagulant préalable peuvent être éligibles et doivent être discutés et approuvés par l'investigateur principal (IP).
    • Embolie pulmonaire (EP) ou thrombose veineuse profonde (TVP) ou antécédents veineux ou accident vasculaire cérébral (AVC)/AIT thromboemboliques artériels significatifs dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
    • Antécédents de myocardite

  • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule :

    • Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal à partir des viscères externes
    • Ulcère gastroduodénal actif, maladie inflammatoire de l'intestin, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique ou pancréatite aiguë
    • La fistule abdominale, la perforation gastro-intestinale, l'occlusion intestinale ou l'abcès intra-abdominal doivent être confirmés avant la première dose du traitement à l'étude.
    • Varices gastriques ou œsophagiennes connues
    • Obstruction aiguë de l'intestin, du défilé gastrique ou du canal pancréatique ou biliaire dans les 6 mois, sauf si la cause de l'obstruction est définitivement prise en charge et que le sujet est asymptomatique
• Patients présentant une hématurie, une hématémèse ou une hémoptysie cliniquement significative > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou d'autres antécédents de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 84 jours précédant l'enregistrement.
• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue d'une maladie endotrachéale ou endobronchique
• Lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins, notamment la veine cave inférieure, l'artère pulmonaire ou l'aorte.

Remarque : Les patients présentant une extension tumorale intravasculaire (par exemple, thrombus tumoral dans la veine rénale ou la veine cave inférieure) peuvent être éligibles après l'approbation de l'IP.

• Les patientes capables de donner des ovules à des fins de reproduction ne doivent pas le faire pendant toute la durée de l'étude et pendant 186 jours après la dernière dose de traitement.
• Les patients capables de donner du sperme à des fins de reproduction ne doivent pas le faire pendant toute la durée de l'étude et pendant 96 jours après la dernière dose de traitement.

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection active nécessitant un traitement systémique. Remarque : Ce critère s'applique uniquement lors de l'inscription ; si un patient développe une infection pendant le traitement à l'étude, il peut continuer à recevoir le traitement à l'étude. Remarque : un traitement antibiotique prophylactique est autorisé
  • Infection connue par une hépatite B ou C aiguë ou chronique, un virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
  • Test positif connu ou suspicion d'infection par le SRAS-CoV-2 dans le mois précédant l'inscription. Remarque : La démonstration que le patient s'est complètement rétabli de l'infection est requise pour être éligible à l'inscription.
  • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas. Remarque : les plaies ou ulcères qui ne cicatrisent pas sont autorisés s'ils sont dus à des lésions cutanées associées à une tumeur.
  • Syndrome de malabsorption
  • Hypothyroïdie symptomatique, non compensée pharmacologiquement
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C)
  • Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale
  • Antécédents de greffe d'organe solide ou de cellules souches allogéniques

• Chirurgie récente dans les paramètres suivants :

  • Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale ou ablation/biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant le traitement à l'étude.
  • Chirurgie mineure (par exemple, excision simple, extraction dentaire) dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : si un patient a subi une intervention chirurgicale récente en dehors de l'intervalle proscrit, la cicatrisation complète de ladite intervention chirurgicale doit avoir eu lieu avant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : des biopsies de tumeurs fraîches doivent être effectuées au moins 7 jours avant l'enregistrement. Les patients présentant des complications continues cliniquement pertinentes résultant d'interventions chirurgicales antérieures, y compris des biopsies, ne sont pas éligibles.
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 480 ms dans les 14 jours par électrocardiogramme (ECG) avant la première dose du traitement à l'étude Remarque : des évaluations ECG en triple seront effectuées et la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité

• Patients présentant une toxicité non résolue de grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Event) du National Cancer Institute (NCI) ≥ 1 au départ suite à un traitement anticancéreux antérieur, avec les exceptions suivantes :

  • Alopécie, vitiligo et valeurs de laboratoire
  • Les patients présentant une neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation du médecin traitant.
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par XL092 ne peuvent être inclus qu'après consultation du chercheur principal.
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle du XL092.
• Patientes enceintes (test sérique ou urinaire positif dans les 72 heures précédant l'inscription) ou allaitantes. Les personnes enceintes sont exclues de cette étude car XL092 est un inhibiteur de tyrosine kinase de nouvelle génération présentant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement du parent qui allaite par XL092, l'allaitement doit être interrompu si le parent qui allaite est traité par XL092. Remarque : Si un test de grossesse urinaire est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera requis.
• Patients souffrant d'une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, selon l'avis de l'investigateur traitant
• XL092 est administré par voie orale ; les patients incapables d'avaler, de retenir et/ou d'absorber les pilules ne sont pas éligibles pour cette étude
• Patients qui participent actuellement ou ont participé à une étude sur un agent expérimental ou qui ont utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement.
• Autres conditions qui, de l'avis de l'enquêteur, compromettraient la sécurité du patient ou la capacité du patient à terminer l'étude