XL092 (Zanzalintinib) per il trattamento di pazienti con leiomiosarcoma metastatico o non resecabile

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono avere un leiomiosarcoma confermato istologicamente che è stato clinicamente determinato come metastatico o non resecabile. La patologia deve essere stata esaminata presso un centro oncologico designato dal National Comprehensive Cancer Network (NCCN), come il Lurie Cancer Center della Northwestern University
• I pazienti devono essere stati sottoposti a > 2 linee precedenti di trattamento antineoplastico, ma non più di 2 linee di trattamento possono essere un inibitore della tirosina chinasi
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v)1.1
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni il giorno della firma di qualsiasi documento di consenso informato
• I pazienti devono presentare un performance status pari a 0 o 1 sulla scala di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) o > 70% sulla scala Karnofsky
• Leucociti (globuli bianchi [WBC]) ≥ 3.000/μL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μL (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 14 giorni dalla raccolta del campione di screening)
• Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl senza trasfusione entro 14 giorni dalla raccolta dei campioni di laboratorio per lo screening
• Piastrine (PLT) ≥ 100.000/mm^3 (> 100 GI/L) senza trasfusione entro 14 giorni dalla raccolta dei campioni di laboratorio di screening
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,2 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale dell'ULN normale; per i pazienti con malattia di Gilbert, bilirubina totale ≤ 3 x ULN
• Alanina aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN istituzionale
• Aspartato aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN istituzionale
• Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 x ULN istituzionale; per i pazienti con metastasi ossee documentate, ALP ≤ 5 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN istituzionale OPPURE clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/min ( ≥ 0,67 ml/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault
• Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min
• Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg ( ≤ 113,12 mg/mmol)
• INR (o tempo di protrombina [PT] o tempo di tromboplastina parziale [PTT]; ne verrà utilizzato uno) ≤ 1,5
• aPTT ≤ 1,5 x ULN (a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti [entro 10 giorni dall'inizio del trattamento])
• I pazienti in età fertile (POCBP) e i loro partner con capacità riproduttiva di produzione di sperma devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il corso dello studio e per 186 giorni dopo l'ultima dose di trattamento. È inoltre necessario un metodo contraccettivo aggiuntivo, come un metodo di barriera (ad esempio il preservativo).
• I pazienti con capacità riproduttiva di produzione di sperma (PWSPRC) trattati o arruolati in questo protocollo devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza), con partner in età fertile dal momento del consenso informato, per la durata dello studio partecipazione e per 120 giorni successivi al completamento della terapia
• I pazienti devono avere una frazione di eiezione > 50% mediante scansione MUGA o ecocardiogramma
• I pazienti devono essere in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con XL092
• Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso un inibitore della chinasi sperimentale) entro 14 giorni prima del trattamento del giorno 1 dello studio
• Pazienti che hanno ricevuto > 2 precedenti terapie con inibitori della tirosina chinasi
• Pazienti che hanno avuto una precedente chemioterapia o radioterapia nelle 4 settimane precedenti il ​​giorno 1 dello studio, a meno che non si siano ripresi dalla terapia precedente (tossicità e/o complicanze) in modo tale da soddisfare ora tutti gli altri criteri di ammissibilità
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia per metastasi ossee nei 14 giorni precedenti la registrazione
• Pazienti sottoposti a trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane (42 giorni) prima della prima dose del trattamento in studio
• Pazienti con complicanze clinicamente rilevanti derivanti da una precedente radioterapia che richiedono terapia in corso, secondo il parere dello sperimentatore curante che ha arruolato il paziente

• Pazienti con un tumore maligno noto precedente o concomitante che sta progredendo o che richiede un trattamento attivo entro 2 anni dalla prima dose del trattamento in studio. Nota: possono essere previste le seguenti eccezioni:

  • Per i pazienti con tumori maligni come carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle sottoposto a terapia potenzialmente curativa o cancro cervicale in situ; o tumori cutanei superficiali, tumori localizzati di basso grado ritenuti curati e non trattati con terapia sistemica e cancro alla prostata diagnosticato incidentalmente se valutato come stadio ≤ T2N0M0 e punteggio di Gleason ≤ 6
  • Per i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale
• Pazienti con metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica a meno che non siano adeguatamente trattati con radioterapia e/o intervento chirurgico (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i pazienti con riscontro incidentale di una lesione cerebrale isolata di diametro < 1 cm possono essere idonei dopo l'approvazione dello sperimentatore principale se la lesione è radiograficamente stabile per 4 settimane prima della prima dose e non richiede trattamento a giudizio dello sperimentatore. Nota: i pazienti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio
• Pazienti che sono in terapia anticoagulante concomitante con anticoagulanti orali (ad esempio warfarin o inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) e inibitori piastrinici (ad esempio clopidogrel). Nota: gli anticoagulanti consentiti sono l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) e le eparine a basso peso molecolare (LMWH). Dosi terapeutiche di LMWH non sono consentite nei pazienti con metastasi cerebrali. Nota: i pazienti devono aver sospeso gli anticoagulanti orali entro 3 giorni o 5 emivite prima del primo trattamento in studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo
• Pazienti che assumono farmaci complementari (ad esempio integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) per trattare la malattia in studio entro 2 settimane (14 giorni) prima della registrazione. Nota: è consentito assumere farmaci complementari per trattare i sintomi del cancro

• Il paziente presenta una malattia recente, intercorrente o significativa, incontrollata, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi (ad es. flutter ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta)
    • Ipertensione non controllata definita come pressione sanguigna sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico o altri eventi ischemici clinicamente significativi nei 12 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio. Nota: i pazienti che non necessitano di una precedente terapia anticoagulante possono essere idonei e devono essere discussi e approvati dal ricercatore principale (PI)
    • Embolia polmonare (PE) o trombosi venosa profonda (TVP) o precedenti eventi tromboembolici arteriosi venosi o non cerebrovascolari (CVA)/TIA clinicamente significativi entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
    • Anamnesi pregressa di miocardite

  • Patologie gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Tumori che invadono il tratto gastrointestinale dai visceri esterni
    • Ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica o pancreatite acuta
    • La fistola addominale, la perforazione gastrointestinale, l'ostruzione intestinale o l'ascesso intra-addominale devono essere confermati prima della prima dose del trattamento in studio
    • Varici gastriche o esofagee note
    • Ostruzione acuta dell'intestino, dello sbocco gastrico o del dotto pancreatico o biliare entro 6 mesi, a meno che la causa dell'ostruzione non sia definitivamente gestita e il soggetto sia asintomatico
• Pazienti con ematuria, ematemesi o emottisi clinicamente significative di > 0,5 cucchiaino (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio emorragia polmonare) entro 84 giorni prima della registrazione
• Lesioni polmonari cavitanti o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale
• Lesioni che invadono i vasi sanguigni principali, incluse ma non limitate alla vena cava inferiore, all'arteria polmonare o all'aorta.

Nota: i pazienti con estensione del tumore intravascolare (ad esempio, trombo tumorale nella vena renale o nella vena cava inferiore) possono essere idonei dopo l'approvazione del PI

• I pazienti in grado di donare ovuli a scopo riproduttivo non devono farlo durante il corso dello studio e per 186 giorni dopo l'ultima dose di trattamento
• I pazienti in grado di donare lo sperma a scopo riproduttivo non devono farlo durante il corso dello studio e per 96 giorni dopo l'ultima dose di trattamento

• Altri disturbi clinicamente significativi che potrebbero precludere una partecipazione sicura allo studio, inclusi, ma non limitati a:

  • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico. Nota: questo criterio si applica solo al momento dell'immatricolazione; se un paziente sviluppa un'infezione durante il trattamento in studio, potrà continuare a ricevere il trattamento in studio. Nota: è consentito il trattamento antibiotico profilattico
  • Infezione nota con epatite B o C acuta o cronica, virus noto dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
  • Test positivo noto o sospetta infezione da SARS-CoV-2 entro un mese prima dell'arruolamento. Nota: per poter essere arruolato è necessaria la dimostrazione che il paziente si è completamente ripreso dall'infezione
  • Ferita/ulcera/frattura ossea grave che non guarisce. Nota: sono ammesse ferite o ulcere che non guariscono se sono dovute a lesioni cutanee associate al tumore
  • Sindrome da malassorbimento
  • Ipotiroidismo sintomatico farmacologicamente non compensato
  • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C)
  • Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale
  • Storia di trapianto di organo solido o di cellule staminali allogeniche

• Intervento chirurgico recente entro i seguenti parametri:

  • Intervento chirurgico maggiore (ad es. intervento chirurgico gastrointestinale o rimozione/biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima del trattamento in studio
  • Intervento chirurgico minore (ad esempio, semplice escissione, estrazione di un dente) entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: se un paziente ha subito un intervento chirurgico recente al di fuori dell'intervallo prescritto, la completa guarigione della ferita da tale intervento chirurgico deve essere avvenuta prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: le biopsie tumorali fresche devono essere eseguite almeno 7 giorni prima della registrazione. I pazienti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti derivanti da precedenti procedure chirurgiche, comprese le biopsie, non sono idonei
• Intervallo QT corretto calcolato mediante la formula di Fridericia (QTcF) > 480 ms entro 14 giorni per elettrocardiogramma (ECG) prima della prima dose del trattamento in studio Nota: verranno eseguite valutazioni ECG in triplicato e verrà utilizzata la media di questi 3 risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità

• Pazienti con qualsiasi tossicità irrisolta di grado ≥ 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) al basale da una precedente terapia antitumorale, con le seguenti eccezioni:

  • Alopecia, vitiligine e valori di laboratorio
  • I pazienti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico curante
  • I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con XL092 possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo sperimentatore principale
• Pazienti che hanno una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a XL092
• Pazienti in gravidanza (test del siero o delle urine positivo entro 72 ore prima dell'arruolamento) o che allattano. Le persone in gravidanza sono escluse da questo studio perché XL092 è un inibitore della tirosina chinasi di nuova generazione con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento del genitore che allatta con XL092, l’allattamento al seno deve essere interrotto se il genitore che allatta è trattato con XL092. Nota: se un test di gravidanza sulle urine risulta positivo o non può essere confermato negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sul siero
• Pazienti con malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, secondo l'opinione dello sperimentatore curante
• XL092 viene somministrato per via orale; i pazienti che non sono in grado di deglutire, trattenere e/o assorbire le pillole non sono idonei per questo studio
• Pazienti che stanno attualmente partecipando o hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose di trattamento
• Altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o la capacità del paziente di completare lo studio