Nemtabrutinib 联合利妥昔单抗治疗套细胞淋巴瘤患者

纳入标准：

• 参与者和/或合法授权代表的书面知情同意书。

  • 在适当的情况下，将根据机构指南获得同意
• 年龄：≥18岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) ≤ 2

• 通过组织学评估确定的 MCL 诊断包括以下一项：

  • 活检的免疫组织化学
  • 活检的流式细胞术

• 需要治疗 MCL，且之前未接受过全身抗癌治疗

  • 允许在首次研究治疗剂量前至少 2 周进行局部放射治疗，总剂量不得超过 20 戈瑞 (Gy)

• 实验室、放射线照相、体检结果和/或可归因于 MCL 的症状。

  • 可以招募具有母细胞或多形性变异的无症状患者
• 放射学可测量的淋巴结肿大或结外淋巴恶性肿瘤（根据非霍奇金淋巴瘤卢加诺分类 [NHL] 的定义）

• 无骨髓受累：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,000/mm^3，有骨髓受累：ANC ≥ 500/mm^3

  • 注意：ANC 评估后 7 天内不允许使用生长因子，除非血细胞减少继发于疾病参与

• 无骨髓受累：血小板≥75,000/mm^3 有骨髓受累：血小板≥30,000/mm^3

  • 注意：血小板评估后 7 天内不允许进行血小板输注，除非血细胞减少是继发于疾病的
• 总胆红素 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) 或总胆红素水平 > 1.5 × ULN 的参与者的直接胆红素 ≤ ULN
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN
• 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或每 24 小时尿检或 Cockcroft-Gault 公式肌酐清除率 ≥ 30 mL/min
• 如果未接受抗凝治疗：国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 × ULN，如果接受抗凝治疗：PT 必须在预期使用抗凝药物的治疗范围内
• 如果未接受抗凝药物：活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN，如果接受抗凝治疗：aPTT 必须在抗凝药物预期使用的治疗范围内

• 丙型肝炎病毒 (HCV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 血清阴性（表面抗原阴性）或

  • 如果 HBV 或 HCV 血清呈阳性，则必须进行核酸定量。 病毒载量必须无法检测到。 隐匿性或既往感染 HBV 的患者（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阴性且乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 阳性）如果检测不到 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA)，并且愿意接受 DNA 检测，则可能会被纳入其中。每个周期的第 1 天，以及最后一个研究治疗周期后至少 12 个月内每三个月一次

• 艾滋病毒感染者如果满足以下所有条件，就有资格：

  • 筛选时 CD4 计数 > 350 个细胞/uL
  • 根据当地可用的检测，HIV 病毒载量低于可检测水平

  • 在进入研究之前至少 4 周正在接受稳定的抗逆转录病毒治疗 (ART) 方案

    • 注：ART 包括非强 CYP3A4 诱导剂的药物（接受 ART 的强 CYP3A4 诱导剂的参与者没有资格纳入研究）。

  • 不需要艾滋病毒筛查测试，除非：

    • 已知的 HIV 感染史
    • 根据当地卫生部门的规定
  • 符合他们的 ART 注意：如果参与者在筛选前的过去 12 个月内患有定义为机会性感染的艾滋病，则他们没有资格参与研究
• 有生育能力的人 (POCBP)：尿液或血清妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验
• 参与者在出生时被指定为男性：

如果能够产生精子，则参与者在干预期间以及至少在最后一剂研究干预后消除每次研究干预所需的时间内同意以下内容。 每次研究干预持续避孕所需的时间长度为：

• 奈姆他替尼：12 天
• 利妥昔单抗：3个月
• 戒断阴茎阴道性交作为他们首选和惯常的生活方式（长期和持续地戒断）并同意保持戒断或
• 使用下文详述的避孕措施，除非确认为无精症（输精管结扎或继发于医疗原因，根据现场人员对参与者病历、体检或病史访谈的审查记录），详情如下：

• 使用阴茎/外用避孕套以及目前未怀孕的非育龄参与者，还应告知该伴侣使用其他避孕方法的好处，因为避孕套可能会破裂或泄漏。

  • 注意：能够射精且伴侣怀孕或哺乳的参与者必须同意在每次性活动期间使用阴茎/外用避孕套，其中伴侣有通过射精接触药物的风险。

• 能够产生精子的参与者使用的避孕措施应符合当地有关参与临床研究的避孕方法的法规。 如果任何研究干预措施的当地标签中的避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地标签要求

  • 参与者在出生时指定性别：

出生时被指定为女性的参与者如果未怀孕或哺乳，则有资格参加，并且至少满足以下条件之一：

• 不是具有生育能力的人 (POCBP) 或

• 是 POCBP 并且：

  • 使用高效的避孕方法（每年失败率 < 1%）、使用者依赖性低，或将戒断阴茎阴道性交作为他们首选和惯常的生活方式（长期和持续地戒断） ），在干预期间以及至少在最后一剂研究干预后消除每项研究干预所需的时间。 每次研究干预持续避孕所需的时间长度为：
  • 奈姆他替尼：1个月
  • 利妥昔单抗：12 个月
  • 研究者应评估与第一剂研究干预相关的避孕方法失败的可能性（即，不遵守规定，最近开始）。 POCBP 使用的避孕药具应符合当地有关参与临床研究的避孕方法的法规。 如果任何研究干预措施的当地标签中的避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地标签要求。
• 根据当地法规的要求，在第一剂研究干预前 24 小时（尿液测试）或 72 小时（血清测试）内，高敏感妊娠测试（尿液或血清）呈阴性。 如果尿检不能确认为阴性（例如结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。 在这种情况下，如果血清妊娠结果呈阳性，则必须将参与者排除在参与之外。
• 在研究干预期间以及使用 nemtabrutinib 进行研究干预后至少 30 天内避免母乳喂养。
• 研究者已审查病史、月经史和最近的性活动，以降低将早期未检测到的妊娠纳入 POCBP 的风险

排除标准：

• 慢性全身性皮质类固醇使用> 20 mg/天泼尼松或等效物。 接受皮质类固醇治疗（泼尼松或同等剂量≤ 20 mg/天）的患者必须记录在第 1 周期第 1 天之前至少 4 周内处于稳定剂量。 在开始用于控制淋巴瘤相关症状的研究治疗之前，患者可能已接受过短暂（≤ 14 天）全身类固醇疗程（≤ 每天 100 毫克强的松当量）
• 严重出血性疾病史，定义为导致出血可能性增加的持续先天性或后天性疾病

• 不稳定的心脏病定义为以下之一：

  • 过去 6 个月内有过急性心肌梗死 (MI)
  • NYHA（纽约心脏协会）心力衰竭 III-IV 级
  • 不稳定型心绞痛（休息时出现心绞痛症状）或新发心绞痛（最近 3 个月内开始）
• 校正 QT (QTc) 延长（定义为 Fridericia 校正 QT 间期 [QTcF] > 450 毫秒）或其他显着心电图 (ECG) 异常，包括 II 型二度房室 (AV) 传导阻滞、三度 AV 传导阻滞或心动过缓（心室率）低于 50 次/分钟）
• 筛查时聚合酶链反应 (PCR) 检测丙型肝炎病毒 (HCV) 呈阳性。 仅当丙型肝炎抗体呈阳性时才需要进行检测
• 筛查前过去 12 个月内定义艾滋病的机会性感染
• 已知对 nemtabrutinib 或任何赋形剂过敏/敏感（≥ 3 级）；与研究药物化学或生物成分相似的化合物引起的过敏反应史
• 临床上显着且不受控制的疾病
• 研究入组时已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染）或首次研究治疗前 4 周内发生任何重大感染事件（由研究者评估）
• 招募时的原发性或继发性中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤或 CNS 淋巴瘤病史
• 其他活动性恶性肿瘤。 例外情况包括以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在开始方案治疗前 ≥ 2 年没有已知的活动性疾病；经充分治疗但无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣（原位黑色素瘤）；没有疾病证据的原位癌（例如宫颈癌、食管癌等）得到充分治疗；通过“观察和等待”策略治疗无症状前列腺癌
• POCBP：怀孕或哺乳
• 患有胃肠功能障碍和/或吸收不良、炎症性肠病、以腹泻为表现的慢性疾病、难治性恶心、呕吐或任何其他会显着干扰药物吸收的疾病（例如胃绕道手术、胃切除术）的临床重大疾病的患者
• 根据研究者的判断，由于临床研究程序的安全问题而禁止患者参与临床研究的任何其他情况
• 研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/后勤相关的合规问题）的潜在参与者