Немтабрутиниб с ритуксимабом для лечения пациентов с мантийноклеточной лимфомой

Критерии включения:

• Документированное информированное согласие участника и/или его законного представителя.

  • Согласие, при необходимости, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами.
• Возраст: ≥ 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) ≤ 2

• Диагноз MCL установлен на основании гистологического исследования, включая один из следующих признаков:

  • Иммуногистохимия биопсии
  • Проточная цитометрия биопсии

• Требует лечения MCL и ранее не получал системной противораковой терапии.

  • Разрешается местная лучевая терапия, не превышающая общую дозу 20 грей (Гр) по крайней мере за 2 недели до приема первой дозы исследуемой терапии.

• Результаты лабораторных, рентгенологических, физикальных исследований и/или симптомы, относящиеся к MCL.

  • Могут быть включены бессимптомные пациенты с бластоидным или плеоморфным вариантом.
• Поддающаяся рентгенологическому измерению лимфаденопатия или экстранодальная лимфоидная злокачественная опухоль (согласно классификации Лугано для неходжкинской лимфомы [НХЛ])

• Без поражения костного мозга: абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мм^3, с поражением костного мозга: АЧН ≥ 500/мм^3.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Фактор роста не допускается в течение 7 дней после оценки АНК, за исключением случаев, когда цитопения является вторичной по отношению к заболеванию.

• Без поражения костного мозга: тромбоциты ≥ 75 000/мм^3 с поражением костного мозга: тромбоциты ≥ 30 000/мм^3

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Переливание тромбоцитов не разрешается в течение 7 дней после оценки тромбоцитов, за исключением случаев, когда цитопения является вторичной по отношению к заболеванию.
• Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН ИЛИ клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин на 24-часовой анализ мочи или формулу Кокрофта-Голта
• Если вы не принимаете антикоагулянты: Международное нормализованное соотношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН, если принимаете антикоагулянты: ПВ должно находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Если вы не принимаете антикоагулянты: активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, если принимаете антикоагулянты: аЧТВ должно находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.

• Серонегативный к вирусу гепатита С (HCV), вирусу гепатита B (HBV) (отрицательный поверхностный антиген) ИЛИ

  • При серопозитивности к ВГВ или ВГС необходимо провести количественный анализ нуклеиновых кислот. Вирусная нагрузка должна быть неопределяемой. Пациенты со скрытой или предшествующей инфекцией ВГВ (определяемые как отрицательный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат основного антитела против гепатита В [HBcAb]) могут быть включены, если дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) ВГВ не обнаруживается, и если они готовы пройти ДНК-тестирование на в первый день каждого цикла и каждые три месяца в течение как минимум 12 месяцев после последнего цикла исследуемого лечения.

• Участники с ВИЧ имеют право на участие, если они соответствуют ВСЕМ следующим условиям:

  • Количество CD4 > 350 клеток/мкл при скрининге
  • Вирусная нагрузка ВИЧ ниже обнаруживаемого уровня по данным местного тестирования.

  • Принимаете стабильный режим антиретровирусной терапии (АРТ) в течение как минимум 4 недель до включения в исследование.

    • ПРИМЕЧАНИЕ. АРТ включает препараты, которые НЕ являются сильными индукторами CYP3A4 (участники, получающие АРТ, которые являются сильными индукторами CYP3A4, не имеют права быть включенными в исследование).

  • Скрининговые тесты на ВИЧ не требуются, если:

    • Известная история ВИЧ-инфекции
    • По решению местного органа здравоохранения
  • Соответствуют требованиям АРТ. ПРИМЕЧАНИЕ. Если у участника в течение последних 12 месяцев до скрининга была выявлена ​​оппортунистическая инфекция, определяющая СПИД, он не имеет права быть включенным в исследование.
• Лицо детородного возраста (POCBP): отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Участникам был присвоен мужской пол при рождении:

Если он способен производить сперму, участник соглашается со следующим в течение периода вмешательства и, по крайней мере, на время, необходимое для устранения каждого исследуемого вмешательства после последней дозы исследуемого вмешательства. Продолжительность времени, необходимого для продолжения контрацепции для каждого вмешательства исследования, составляет:

• Немтабрутиниб: 12 дней
• Ритуксимаб: 3 месяца.
• Воздерживается от пенильно-вагинального полового акта как своего предпочтительного и обычного образа жизни (воздержание на долгосрочной и постоянной основе) и соглашается оставаться воздержанным ИЛИ
• Использует контрацепцию, как описано ниже, за исключением случаев, когда подтверждена азооспермия (вазэктомия или вторичная по медицинским показаниям, документально подтвержденная персоналом объекта проверки медицинских карт участника, медицинского осмотра или собеседования по истории болезни), как подробно описано ниже:

• Использует пенильный/наружный презерватив, а также не участвующую в детородном возрасте женщину, которая в настоящее время не беременна, и ее также следует проинформировать о пользе для этого партнера использования дополнительного метода контрацепции, поскольку презерватив может порваться или протечь.

  • Примечание. Участники, способные производить эякулят, чей партнер беременен или кормит грудью, должны согласиться использовать половой член/наружный презерватив во время каждого эпизода сексуальной активности, при котором партнер подвергается риску воздействия препарата через эякулят.

• Использование контрацепции участниками, способными производить сперму, должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований. Если требования к контрацепции, указанные на местной этикетке для любого из исследуемых вмешательств, более строгие, чем требования, приведенные выше, необходимо соблюдать требования местной этикетки.

  • Участникам при рождении был присвоен женский пол:

Участник, которому при рождении присвоен женский пол, имеет право на участие, если он не беременен и не кормит грудью, и при этом применяется хотя бы одно из следующих условий:

• Не является лицом детородного потенциала (POCBP) ИЛИ

• Является POCBP и:

  • Использует высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач < 1% в год), с низкой зависимостью от пользователя или воздерживается от полового акта вагинального полового акта в качестве предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживается на долгосрочной и постоянной основе) ), в течение периода вмешательства и, по крайней мере, в течение времени, необходимого для отмены каждого исследуемого вмешательства после приема последней дозы исследуемого вмешательства. Продолжительность времени, необходимого для продолжения контрацепции для каждого вмешательства исследования, составляет:
  • Немтабрутиниб: 1 месяц
  • Ритуксимаб: 12 месяцев.
  • Исследователь должен оценить вероятность неэффективности метода контрацепции (т. е. несоблюдения режима, недавно начатого) в отношении первой дозы исследуемого вмешательства. Использование противозачаточных средств лицами, участвующими в клинических исследованиях, должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований. Если требования к контрацепции, указанные на местной этикетке для любого из исследуемых вмешательств, более строгие, чем требования, приведенные выше, необходимо соблюдать требования местной этикетки.
• Имеет отрицательный высокочувствительный тест на беременность (моча или сыворотка), как того требуют местные правила, в течение 24 часов (для анализа мочи) или 72 часов (для анализа сыворотки) до приема первой дозы исследуемого вмешательства. Если анализ мочи не может быть подтвержден как отрицательный (например, неоднозначный результат), требуется сывороточный тест на беременность. В таких случаях участник должен быть исключен из участия, если результат сыворотки на беременность окажется положительным.
• Воздерживается от грудного вскармливания в течение периода вмешательства в исследование и в течение как минимум 30 дней после вмешательства в исследование немтабрутиниба.
• Исследователь проверял историю болезни, менструальный анамнез и недавнюю сексуальную активность, чтобы снизить риск включения POCBP при ранней невыявленной беременности.

Критерии исключения:

• Хроническое системное применение кортикостероидов > 20 мг/день преднизолона или его эквивалента. Пациенты, получавшие лечение кортикостероидами в дозе преднизолона или его эквивалента в дозе < 20 мг/день, должны быть документально подтверждены, что они принимали стабильную дозу в течение как минимум 4 недель до 1-го дня 1-го цикла. Пациенты могли получить краткий (< 14 дней) курс системных стероидов (эквивалент преднизона < 100 мг в день) до начала исследуемой терапии для контроля симптомов, связанных с лимфомой.
• В анамнезе тяжелое нарушение свертываемости крови определяется как продолжающееся врожденное или приобретенное состояние, которое приводит к повышенной вероятности кровотечения.

• Нестабильное сердечное заболевание, определяемое одним из следующих признаков:

  • Острый инфаркт миокарда (ИМ) в течение последних 6 мес.
  • Сердечная недостаточность III-IV классов по NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация).
  • Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя) или впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 месяцев)
• Скорректированное удлинение интервала QT (QTc) (определяемое как скорректированный по Фридериции интервал QT [QTcF] > 450 мс) или другие значительные нарушения электрокардиограммы (ЭКГ), включая атриовентрикулярную (АВ) блокаду второй степени типа II, АВ-блокаду третьей степени или брадикардию (частота желудочковых сокращений). менее 50 уд/мин)
• Положительный результат на вирус гепатита С (ВГС) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) при скрининге. Тестирование требуется только в том случае, если антитела к гепатиту (геп) C положительны.
• СПИД-индикаторная оппортунистическая инфекция в течение последних 12 месяцев до скрининга.
• Известная аллергия/чувствительность (≥ 3 степени) к немтабрутинибу или любому из вспомогательных веществ; история аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу исследуемым агентам
• Клинически значимое неконтролируемое заболевание
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) на момент включения в исследование или любой крупный эпизод инфекции (по оценке исследователя) в течение 4 недель до первого лечения в рамках исследования.
• Первичная или вторичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) на момент поступления или в анамнезе лимфомы ЦНС
• Другие активные злокачественные новообразования. Исключения включают злокачественные новообразования, лечение которых проводится с целью лечения, и отсутствие известного активного заболевания в течение ≥ 2 лет до начала протокольной терапии; адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго (меланома in situ) без признаков заболевания; адекватно вылеченные карциномы in situ (например, шейки матки, пищевода и т. д.) без признаков заболевания; бессимптомный рак простаты лечится с помощью стратегии «наблюдай и жди»
• POCBP: Беременность или кормление грудью
• Пациенты с желудочно-кишечной дисфункцией и/или клинически значимым заболеванием мальабсорбции, воспалительным заболеванием кишечника, хроническими состояниями, которые проявляются диареей, рефрактерной тошнотой, рвотой или любым другим состоянием, которое существенно препятствует всасыванию лекарственного средства (например, желудочное шунтирование, гастрэктомия)
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может стать противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соответствия, связанные с технико-экономическим обоснованием/логистикой)