Nemtabrutinib mit Rituximab zur Behandlung von Patienten mit Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder seines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters.

  • Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt
• Alter: ≥ 18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Diagnose von MCL durch histologische Untersuchung, einschließlich eines der folgenden:

  • Immunhistochemie der Biopsie
  • Durchflusszytometrie der Biopsie

• MCL muss behandelt werden und es wurden zuvor keine systemischen Krebstherapien durchgeführt

  • Eine lokale Strahlentherapie, die eine Gesamtdosis von 20 Gray (Gy) mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studientherapie nicht überschreitet, ist zulässig

• Labor-, Röntgen- und körperliche Untersuchungsbefunde und/oder Symptome, die auf MCL zurückzuführen sind.

  • Es können asymptomatische Patienten mit der Blastoid- oder pleomorphen Variante aufgenommen werden
• Röntgenologisch messbare Lymphadenopathie oder extranodale lymphatische Malignität (gemäß Definition der Lugano-Klassifikation für Non-Hodgkin-Lymphom [NHL])

• Ohne Knochenmarksbeteiligung: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm^3, mit Knochenmarksbeteiligung: ANC ≥ 500/mm^3

  • HINWEIS: Der Wachstumsfaktor ist innerhalb von 7 Tagen nach der ANC-Beurteilung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung

• Ohne Knochenmarkbeteiligung: Thrombozyten ≥ 75.000/mm^3 mit Knochenmarkbeteiligung: Thrombozyten ≥ 30.000/mm^3

  • HINWEIS: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 7 Tagen nach der Thrombozytenuntersuchung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN ODER Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel
• Wenn Sie keine Antikoagulanzien erhalten: International Normalised Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN, bei Antikoagulanzientherapie: PT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Wenn Sie keine Antikoagulanzien erhalten: aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, bei Antikoagulanzientherapie: aPTT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen

• Seronegativ für Hepatitis-C-Virus (HCV), Hepatitis-B-Virus (HBV) (Oberflächenantigen-negativ) ODER

  • Bei seropositivem HBV- oder HCV-Test muss eine Nukleinsäurequantifizierung durchgeführt werden. Die Viruslast muss nicht nachweisbar sein. Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und positiver Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb]) können eingeschlossen werden, wenn HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) nicht nachweisbar ist und sie bereit sind, sich einem DNA-Test zu unterziehen Tag 1 jedes Zyklus und alle drei Monate für mindestens 12 Monate nach dem letzten Zyklus der Studienbehandlung

• Teilnehmer mit HIV sind teilnahmeberechtigt, wenn sie ALLE der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

  • CD4-Zahl > 350 Zellen/µL beim Screening
  • Die HIV-Viruslast liegt unter dem nachweisbaren Wert gemäß den vor Ort verfügbaren Tests

  • Sie müssen vor Studienbeginn mindestens 4 Wochen lang eine stabile antiretrovirale Therapie (ART) erhalten

    • HINWEIS: ART umfasst Medikamente, die KEINE starken CYP3A4-Induktoren sind (Teilnehmer, die ART erhalten und starke CYP3A4-Induktoren sind, sind nicht berechtigt, in die Studie aufgenommen zu werden).

  • HIV-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
  • Sie halten sich an ihre ART. HINWEIS: Wenn der Teilnehmer in den letzten 12 Monaten vor dem Screening eine AIDS-definierende opportunistische Infektion hatte, ist er nicht berechtigt, in die Studie aufgenommen zu werden
• Person im gebärfähigen Alter (POCBP): negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich
• Den Teilnehmern wurde bei der Geburt das männliche Geschlecht zugewiesen:

Wenn der Teilnehmer in der Lage ist, Spermien zu produzieren, erklärt er sich während des Interventionszeitraums und mindestens für die Zeit, die erforderlich ist, um jede Studienintervention nach der letzten Dosis der Studienintervention zu eliminieren, mit Folgendem einverstanden. Die für die Fortführung der Empfängnisverhütung erforderliche Zeitspanne beträgt für jede Studienintervention:

• Nemtabrutinib: 12 Tage
• Rituximab: 3 Monate
• Verzichtet auf den Geschlechtsverkehr zwischen Penis und Vagina als bevorzugtem und üblichem Lebensstil (langfristige und anhaltende Abstinenz) und stimmt zu, abstinent zu bleiben ODER
• Verwendet Verhütungsmittel wie unten beschrieben, sofern nicht bestätigt wird, dass es azoospermisch ist (Vasektomie oder Folge einer medizinischen Ursache, dokumentiert durch die Durchsicht der Krankenakten des Teilnehmers durch das Personal vor Ort, eine ärztliche Untersuchung oder ein Anamnesegespräch), wie unten beschrieben:

• Verwendet ein Penis-/Außenkondom sowie eine Nichtteilnehmerin im gebärfähigen Alter, die derzeit nicht schwanger ist, und sollte auch über die Vorteile für diese Partnerin informiert werden, eine zusätzliche Verhütungsmethode anzuwenden, da ein Kondom reißen oder auslaufen kann.

  • Hinweis: Teilnehmer, die in der Lage sind, Ejakulat zu produzieren, und deren Partner schwanger ist oder stillt, müssen zustimmen, während jeder Episode sexueller Aktivität, bei der für den Partner das Risiko einer Drogenexposition über das Ejakulat besteht, ein Penis-/Außenkondom zu verwenden.

• Die Verwendung von Verhütungsmitteln durch Teilnehmer, die in der Lage sind, Spermien zu produzieren, sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für Teilnehmer klinischer Studien stehen. Wenn die Verhütungsanforderungen im lokalen Etikett für eine der Studieninterventionen strenger sind als die oben genannten Anforderungen, müssen die lokalen Etikettanforderungen befolgt werden

  • Den Teilnehmern wurde bei der Geburt das weibliche Geschlecht zugewiesen:

Eine Teilnehmerin, der bei der Geburt das weibliche Geschlecht zugewiesen wurde, ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

• Ist keine Person im gebärfähigen Alter (POCBP) ODER

• Ist ein POCBP und:

  • Verwendet eine Verhütungsmethode, die hochwirksam ist (mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr), mit geringer Anwenderabhängigkeit oder verzichtet auf Penis-Vaginal-Geschlecht als ihren bevorzugten und üblichen Lebensstil (abstinent auf langfristiger und anhaltender Basis). ), während des Interventionszeitraums und mindestens für die Zeit, die erforderlich ist, um jede Studienintervention nach der letzten Dosis der Studienintervention zu eliminieren. Die für die Fortführung der Empfängnisverhütung erforderliche Zeitspanne beträgt für jede Studienintervention:
  • Nemtabrutinib: 1 Monat
  • Rituximab: 12 Monate
  • Der Prüfer sollte das Potenzial für ein Versagen der Verhütungsmethode (z. B. kürzlich eingeleitete Nichteinhaltung) im Zusammenhang mit der ersten Dosis der Studienintervention bewerten. Der Einsatz von Verhütungsmitteln durch POCBPs sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen. Wenn die Verhütungsanforderungen im lokalen Etikett für eine der Studieninterventionen strenger sind als die oben genannten Anforderungen, müssen die lokalen Etikettanforderungen befolgt werden.
• Hat einen negativen hochempfindlichen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) gemäß den örtlichen Vorschriften innerhalb von 24 Stunden (für Urintests) oder 72 Stunden (für Serumtests) vor der ersten Dosis der Studienintervention. Wenn ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann (z. B. ein unklares Ergebnis), ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss die Teilnehmerin bei positivem Serumschwangerschaftsergebnis von der Teilnahme ausgeschlossen werden.
• Verzichtet während des Studieninterventionszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der Studienintervention mit Nemtabrutinib auf das Stillen.
• Die Krankengeschichte, die Menstruationsgeschichte und die jüngsten sexuellen Aktivitäten wurden vom Prüfer überprüft, um das Risiko für die Einbeziehung eines POCBP in eine frühe, unentdeckte Schwangerschaft zu verringern

Ausschlusskriterien:

• Chronische systemische Anwendung von Kortikosteroiden > 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent. Bei Patienten, die eine Kortikosteroidbehandlung mit ≤ 20 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent erhalten haben, muss dokumentiert werden, dass sie vor Tag 1 von Zyklus 1 mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis erhalten haben. Die Patienten haben möglicherweise vor Beginn der Studientherapie eine kurze (≤ 14 Tage) Behandlung mit systemischen Steroiden (≤ 100 mg Prednisonäquivalent pro Tag) zur Kontrolle lymphombedingter Symptome erhalten
• Schwere Blutungsstörung in der Vorgeschichte, definiert als eine anhaltende angeborene oder erworbene Erkrankung, die zu einer erhöhten Blutungswahrscheinlichkeit führt

• Instabile Herzerkrankung gemäß einer der folgenden Definitionen:

  • Akuter Myokardinfarkt (MI) innerhalb der letzten 6 Monate
  • NYHA (New York Heart Association) Herzinsuffizienz Klasse III-IV
  • Instabile Angina pectoris (Angina pectoris-Symptome in Ruhe) oder neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen)
• Korrigierte QT-Verlängerung (QTc) (definiert als Fridericias korrigiertes QT-Intervall [QTcF] > 450 ms) oder andere signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich atrioventrikulärer (AV) Block zweiten Grades Typ II, AV-Block dritten Grades oder Bradykardie (ventrikuläre Frequenz). weniger als 50 Schläge/Minute)
• Positiv für das Hepatitis-C-Virus (HCV)-Virus durch Polymerasekettenreaktion (PCR) beim Screening. Ein Test ist nur erforderlich, wenn der Hepatitis (Hep) C-Antikörper positiv ist
• AIDS-definierende opportunistische Infektion in den letzten 12 Monaten vor dem Screening
• Bekannte Allergie/Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Nemtabrutinib oder einen der sonstigen Bestandteile; Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die Studienwirkstoffe zurückzuführen sind
• Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektionen (ausgenommen Pilzinfektionen des Nagelbetts) bei Studieneinschluss oder jede größere Infektionsepisode (wie vom Prüfer beurteilt) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung
• Primäres oder sekundäres Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) zum Zeitpunkt der Rekrutierung oder ZNS-Lymphom in der Vorgeschichte
• Andere aktive Malignität. Zu den Ausnahmen zählen bösartige Erkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt werden und bei denen seit ≥ 2 Jahren vor Beginn der Protokolltherapie keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt. angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna (Melanom in situ) ohne Anzeichen einer Erkrankung; adäquat behandelte In-situ-Karzinome (z. B. Gebärmutterhalskrebs, Speiseröhrenkrebs usw.) ohne Anzeichen einer Erkrankung; asymptomatischer Prostatakrebs wird mit der Strategie „Beobachten und Abwarten“ behandelt
• POCBP: Schwanger oder stillend
• Patienten mit gastrointestinaler Dysfunktion und/oder einem klinisch bedeutsamen medizinischen Zustand wie Malabsorption, entzündlichen Darmerkrankungen, chronischen Erkrankungen, die sich in Durchfall, therapieresistenter Übelkeit, Erbrechen oder anderen Erkrankungen äußern, die die Arzneimittelaufnahme erheblich beeinträchtigen (z. B. Magenbypass-Operation, Gastrektomie).
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen im Zusammenhang mit Durchführbarkeit/Logistik)