Nemtabrutinib med rituximab for behandling av pasienter med mantelcellelymfom

Inkluderingskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltaker og/eller juridisk autorisert representant.

  • Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Alder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Diagnose av MCL etablert ved histologisk vurdering inkludert en av følgende:

  • Immunhistokjemi av biopsien
  • Flowcytometri av biopsien

• Krever behandling for MCL, og som ingen tidligere systemiske kreftbehandlinger har blitt mottatt for

  • Lokal strålebehandling som ikke overstiger en total dose på 20 grå (Gy) minst 2 uker før første dose av studieterapi er tillatt

• Laboratorie-, røntgen-, fysiske undersøkelsesfunn og/eller symptomer som kan tilskrives MCL.

  • Asymptomatiske pasienter med blastoid eller pleomorf variant kan innrulleres
• Radiografisk målbar lymfadenopati eller ekstranodal lymfoid malignitet (som definert av Lugano Classification for non-hodgkins lymfom [NHL])

• Uten benmargspåvirkning: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm^3, med benmargspåvirkning: ANC ≥ 500/mm^3

  • MERK: Vekstfaktor er ikke tillatt innen 7 dager etter ANC-vurdering med mindre cytopeni er sekundært til sykdomsinvolvering

• Uten benmargspåvirkning: blodplater ≥ 75 000/mm^3 med benmargspåvirkning: blodplater ≥ 30 000/mm^3

  • MERK: Blodplatetransfusjoner er ikke tillatt innen 7 dager etter blodplatevurdering med mindre cytopeni er sekundært til sykdomsinvolvering
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 1,5 × ULN
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER kreatininclearance på ≥ 30 ml/min per 24 timers urinprøve eller Cockcroft-Gault-formelen
• Hvis du ikke får antikoagulantia: International normalized ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN, hvis på antikoagulantbehandling: PT må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Hvis du ikke får antikoagulantia: aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, hvis på antikoagulantbehandling: aPTT må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

• Seronegativ for hepatitt C-virus (HCV), hepatitt B-virus (HBV) (overflateantigen negativ) ELLER

  • Hvis seropositiv for HBV eller HCV, må nukleinsyrekvantifisering utføres. Viral belastning må være uoppdagelig. Pasienter med okkult eller tidligere HBV-infeksjon (definert som negativt hepatitt B-overflateantigen [HBsAg] og positivt hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb]) kan inkluderes hvis HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) ikke kan påvises, hvis de er villige til å gjennomgå DNA-testing på dag 1 i hver syklus og hver tredje måned i minst 12 måneder etter siste syklus av studiebehandling

• Deltakere med HIV er kvalifisert hvis de oppfyller ALT følgende:

  • CD4-tall > 350 celler/uL ved screening
  • HIV-virusmengden er under det detekterbare nivået i henhold til lokalt tilgjengelig testing

  • Er på et stabilt antiretroviralt terapiregime (ART) i minst 4 uker før studiestart

    • MERK: ART inkluderer legemidler som IKKE er sterke CYP3A4-induktorer (deltakere som mottar ART som er sterke CYP3A4-induktorer er ikke kvalifisert for å bli inkludert i studien).

  • HIV screening tester er ikke nødvendig med mindre:

    • Kjent historie med HIV-infeksjon
    • Som pålagt av lokale helsemyndigheter
  • Er i samsvar med deres ART MERK: Hvis deltakeren har hatt en AIDS-definerende opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene før screening, er de ikke kvalifisert for å bli inkludert i studien
• Person i fertil alder (POCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Deltakere tildelt mannlig kjønn ved fødselen:

Dersom deltakeren er i stand til å produsere sæd, godtar deltakeren følgende i løpet av intervensjonsperioden og i minst den tiden som trengs for å eliminere hver studieintervensjon etter den siste dosen av studieintervensjonen. Hvor lang tid det tar å fortsette prevensjon for hver studieintervensjon er:

• Nemtabrutinib: 12 dager
• Rituximab: 3 måneder
• Avstår fra penis-vaginalt samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på en langsiktig og vedvarende basis) og godtar å forbli avholdende ELLER
• Bruker prevensjon som beskrevet nedenfor med mindre det er bekreftet å være azoospermisk (vasektomisert eller sekundært til medisinsk årsak, dokumentert fra stedets personells gjennomgang av deltakerens medisinske journaler, medisinske undersøkelser eller medisinsk historieintervju) som beskrevet nedenfor:

• Bruker penis/eksternt kondom pluss ikke-deltakere i fertil alder som for øyeblikket ikke er gravid, og bør også informeres om fordelen for den partneren å bruke en ekstra prevensjonsmetode, da et kondom kan gå i stykker eller lekke.

  • Merk: Deltakere som er i stand til å produsere ejakulat hvis partner er gravid eller ammer, må samtykke i å bruke penis/eksternt kondom under hver episode med seksuell aktivitet der partneren er i fare for medikamenteksponering via ejakulat.

• Prevensjonsbruk av deltakere som er i stand til å produsere sæd, bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier. Hvis prevensjonskravene i den lokale etiketten for noen av studieintervensjonene er strengere enn kravene ovenfor, skal de lokale etikettkravene følges

  • Deltakere tildelt kvinnelig kjønn ved fødselen:

En deltaker som er tildelt kvinnelig kjønn ved fødselen er kvalifisert til å delta hvis han ikke er gravid eller ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

• Er ikke en person i fertil alder (POCBP) ELLER

• Er en POCBP og:

  • Bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en feilrate på < 1 % per år), med lav brukeravhengighet, eller avstår fra penis-vaginalt samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis ), i løpet av intervensjonsperioden og i minst tiden som trengs for å eliminere hver studieintervensjon etter den siste dosen med studieintervensjon. Hvor lang tid det tar å fortsette prevensjon for hver studieintervensjon er:
  • Nemtabrutinib: 1 måned
  • Rituximab: 12 måneder
  • Utforskeren bør vurdere potensialet for mislykket prevensjonsmetode (dvs. manglende overholdelse, nylig igangsatt) i forhold til den første dosen av studieintervensjon. Prevensjonsbruk av POCBP bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier. Hvis prevensjonskravene i den lokale etiketten for noen av studieintervensjonene er strengere enn kravene ovenfor, skal de lokale etikettkravene følges.
• Har en negativ svært sensitiv graviditetstest (urin eller serum) som kreves av lokale forskrifter innen 24 timer (for urintest) eller 72 timer (for serumtest) før første dose av studieintervensjon. Hvis en urinprøve ikke kan bekreftes som negativ (f.eks. et tvetydig resultat), er en serumgraviditetstest nødvendig. I slike tilfeller må deltakeren utelukkes fra deltakelse dersom serumgraviditetsresultatet er positivt.
• Avstår fra å amme under studieintervensjonsperioden og i minst 30 dager etter studieintervensjon med nemtabrutinib.
• Medisinsk historie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet har blitt gjennomgått av etterforskeren for å redusere risikoen for inkludering av en POCBP med en tidlig uoppdaget graviditet

Ekskluderingskriterier:

• Kronisk systemisk kortikosteroidbruk > 20 mg/dag prednison eller tilsvarende. Pasienter som fikk kortikosteroidbehandling med ≤ 20 mg/dag prednison eller tilsvarende må dokumenteres å ha en stabil dose av minst 4 ukers varighet før dag 1 i syklus 1. Pasienter kan ha mottatt en kort (≤ 14 dager) kur med systemiske steroider (≤ 100 mg prednisonekvivalent per dag) før oppstart av studiebehandling for kontroll av lymfomrelaterte symptomer
• Anamnese med alvorlig blødningsforstyrrelse definert som en pågående medfødt eller ervervet tilstand som fører til økt sannsynlighet for blødning

• Ustabil hjertesykdom som definert av ett av følgende:

  • Akutt hjerteinfarkt (MI) de siste 6 månedene
  • NYHA (New York Heart Association) hjertesvikt klasse III-IV
  • Ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene)
• Korrigert QT (QTc) forlengelse (definert som et Fridericias korrigerte QT-intervall [QTcF] > 450 msek) eller andre signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inkludert andre grads atrioventrikulær (AV) blokk type II, tredje grad AV blokkering eller bradykardi (ventrikkelfrekvens) mindre enn 50 slag/min)
• Positiv for hepatitt C-virus (HCV)-virus ved polymerasekjederaksjon (PCR) ved screening. Testing er kun nødvendig hvis hepatitt (hep) C-antistoffet er positivt
• AIDS-definerende opportunistisk infeksjon de siste 12 månedene før screening
• Kjent allergi/sensitivitet (≥ grad 3) overfor nemtabrutinib eller noen av hjelpestoffene; historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemidler
• Klinisk signifikant ukontrollert sykdom
• Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) ved studieregistrering eller enhver større infeksjonsepisode (som evaluert av etterforskeren) innen 4 uker før den første studiebehandlingen
• Primært eller sekundært sentralnervesystem (CNS) lymfom på tidspunktet for rekruttering eller historie med CNS lymfom
• Annen aktiv malignitet. Unntak inkluderer malignitet behandlet med kurativ hensikt og ingen kjent aktiv sykdom tilstede i ≥ 2 år før oppstart av protokollbehandling; tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna (melanom in situ) uten tegn på sykdom; tilstrekkelig behandlet in situ karsinomer (f.eks. cervical, esophageal, etc.) uten tegn på sykdom; asymptomatisk prostatakreft behandlet med "se og vent"-strategi
• POCBP: Gravid eller ammende
• Pasienter med gastrointestinal dysfunksjon og/eller klinisk signifikant medisinsk tilstand med malabsorpsjon, inflammatorisk tarmsykdom, kroniske tilstander som manifesterer seg med diaré, refraktær kvalme, oppkast eller en hvilken som helst annen tilstand som i betydelig grad vil forstyrre legemiddelabsorpsjonen (f.
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)