Nemtabrutinib med rituximab för behandling av patienter med mantelcellslymfom

Inklusionskriterier:

• Dokumenterat informerat samtycke från deltagaren och/eller juridiskt behörig representant.

  • Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer
• Ålder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Diagnos av MCL fastställd genom histologisk bedömning inklusive något av följande:

  • Immunhistokemi av biopsi
  • Flödescytometri av biopsi

• Kräver behandling för MCL, och för vilken inga tidigare systemiska anticancerterapier har erhållits

  • Lokal strålbehandling som inte överstiger en total dos på 20 grå (Gy) minst 2 veckor före den första dosen av studieterapi är tillåten

• Laboratorie-, radiografiska, fysiska undersökningsfynd och/eller symtom som kan hänföras till MCL.

  • Asymtomatiska patienter med blastoid eller pleomorf variant kan inskrivas
• Radiografiskt mätbar lymfadenopati eller extranodal lymfoid malignitet (enligt definitionen av Lugano-klassificeringen för non-hodgkins lymfom [NHL])

• Utan benmärgspåverkan: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1 000/mm^3, med benmärgspåverkan: ANC ≥ 500/mm^3

  • OBS: Tillväxtfaktor är inte tillåten inom 7 dagar efter ANC-bedömning om inte cytopeni är sekundär till sjukdomsinblandning

• Utan benmärgspåverkan: trombocyter ≥ 75 000/mm^3 med benmärgspåverkan: blodplättar ≥ 30 000/mm^3

  • OBS: Blodplättstransfusioner är inte tillåtna inom 7 dagar efter trombocytbedömning såvida inte cytopeni är sekundär till sjukdomsinblandning
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 × ULN
• Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 x ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER kreatininclearance på ≥ 30 ml/min per 24 timmars urintest eller Cockcroft-Gault-formeln
• Om du inte får antikoagulantia: Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN, vid antikoagulantiabehandling: PT måste ligga inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
• Om du inte får antikoagulantia: aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, vid antikoagulantiabehandling: aPTT måste ligga inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

• Seronegativ för hepatit C-virus (HCV), hepatit B-virus (HBV) (ytantigennegativ) ELLER

  • Om seropositiv för HBV eller HCV måste nukleinsyrakvantifiering utföras. Viral belastning måste vara omöjlig att upptäcka. Patienter med ockult eller tidigare HBV-infektion (definierad som negativ hepatit B-ytantigen [HBsAg] och positiv hepatit B-kärnantikropp [HBcAb]) kan inkluderas om HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) inte går att upptäcka, om de är villiga att genomgå DNA-test på dag 1 i varje cykel och var tredje månad i minst 12 månader efter den sista cykeln av studiebehandling

• Deltagare med HIV är berättigade om de uppfyller ALLA följande:

  • CD4-antal > 350 celler/uL vid screening
  • HIV-virusmängden är under den detekterbara nivån enligt lokalt tillgängliga tester

  • Är på en stabil antiretroviral terapi (ART) regim i minst 4 veckor innan studiestart

    • OBS: ART inkluderar läkemedel som INTE är starka CYP3A4-inducerare (deltagare som får ART som är starka CYP3A4-inducerare är inte berättigade att inkluderas i studien).

  • HIV-screeningtest krävs inte om inte:

    • Känd historia av HIV-infektion
    • Enligt uppdrag av den lokala hälsomyndigheten
  • Överensstämmer med sin ART NOTERA: Om deltagaren har haft en AIDS-definierande opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna före screening, är de inte berättigade att inkluderas i studien
• Fertil person (POCBP): negativt urin- eller serumgraviditetstest. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
• Deltagarna tilldelade manligt kön vid födseln:

Om deltagaren kan producera spermier, samtycker deltagaren till följande under interventionsperioden och åtminstone under den tid som behövs för att eliminera varje studieintervention efter den sista dosen av studieinterventionen. Den tid som krävs för att fortsätta preventivmedel för varje studieintervention är:

• Nemtabrutinib: 12 dagar
• Rituximab: 3 månader
• Avstår från penis-vaginalt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhåller sig på lång sikt och ihållande) och går med på att förbli abstinent ELLER
• Använder preventivmedel enligt nedan såvida det inte bekräftas att det är azoospermiskt (vasektomerat eller sekundärt till medicinsk orsak, dokumenterat från platspersonalens granskning av deltagarens journaler, medicinska undersökningar eller medicinska historieintervju) enligt nedan:

• Använder en penis/extern kondom plus en icke-deltagare i fertil ålder som för närvarande inte är gravid och bör också informeras om fördelen för den partnern att använda en ytterligare preventivmetod, eftersom en kondom kan gå sönder eller läcka.

  • Obs: Deltagare som kan producera ejakulat vars partner är gravid eller ammar måste gå med på att använda penis/extern kondom under varje avsnitt av sexuell aktivitet där partnern riskerar att exponeras för läkemedel via ejakulat.

• Preventivmedelsanvändning av deltagare som kan producera spermier bör överensstämma med lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier. Om preventivmedelskraven i den lokala märkningen för någon av studieinsatserna är strängare än kraven ovan, ska de lokala märkningskraven följas

  • Deltagare tilldelade kvinnligt kön vid födseln:

En deltagare som tilldelats kvinnligt kön vid födseln är berättigad att delta om han inte är gravid eller ammar, och minst ett av följande villkor gäller:

• Är inte en fertil person (POCBP) ELLER

• Är en POCBP och:

  • Använder en preventivmetod som är mycket effektiv (med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år), med lågt användarberoende, eller avhåller sig från penis-vaginalt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (abstinent på lång sikt och ihållande ), under interventionsperioden och under åtminstone den tid som behövs för att eliminera varje studieintervention efter den sista dosen av studieintervention. Den tid som krävs för att fortsätta preventivmedel för varje studieintervention är:
  • Nemtabrutinib: 1 månad
  • Rituximab: 12 månader
  • Utredaren bör utvärdera risken för misslyckande med preventivmetoden (dvs. bristande efterlevnad, nyligen påbörjad) i förhållande till den första dosen av studieintervention. Användning av preventivmedel av POCBP bör vara förenlig med lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier. Om preventivmedelskraven i den lokala märkningen för någon av studieinsatserna är strängare än kraven ovan, ska de lokala märkningskraven följas.
• Har ett negativt mycket känsligt graviditetstest (urin eller serum) enligt lokala bestämmelser inom 24 timmar (för urintest) eller 72 timmar (för serumtest) före den första dosen av studieintervention. Om ett urintest inte kan bekräftas som negativt (t.ex. ett tvetydigt resultat), krävs ett serumgraviditetstest. I sådana fall måste deltagaren uteslutas från deltagande om serumgraviditetsresultatet är positivt.
• Avstår från att amma under studieinterventionsperioden och i minst 30 dagar efter studieintervention med nemtabrutinib.
• Medicinsk historia, menstruationshistoria och nyligen genomförd sexuell aktivitet har granskats av utredaren för att minska risken för inkludering av en POCBP med en tidig oupptäckt graviditet

Uteslutningskriterier:

• Kronisk systemisk kortikosteroidanvändning > 20 mg/dag av prednison eller motsvarande. Patienter som fått kortikosteroidbehandling med ≤ 20 mg/dag prednison eller motsvarande måste dokumenteras ha en stabil dos av minst 4 veckors varaktighet före dag 1 i cykel 1. Patienter kan ha fått en kort (≤ 14 dagar) kur med systemiska steroider (≤ 100 mg prednisonekvivalenter per dag) innan studiebehandlingen påbörjades för kontroll av lymfomrelaterade symtom
• Historik av allvarlig blödningsstörning definierad som ett pågående medfött eller förvärvat tillstånd som leder till en ökad sannolikhet för blödning

• Instabil hjärtsjukdom som definieras av något av följande:

  • Akut hjärtinfarkt (MI) under de senaste 6 månaderna
  • NYHA (New York Heart Association) hjärtsvikt klass III-IV
  • Instabil angina (anginasymtom i vila) eller nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna)
• Korrigerad QT (QTc) förlängning (definieras som ett Fridericias korrigerade QT-intervall [QTcF] > 450 msek) eller andra signifikanta elektrokardiogram (EKG) avvikelser inklusive andra gradens atrioventrikulära (AV) block typ II, tredje gradens AV block eller bradykardi (ventrikulär frekvens mindre än 50 slag/min)
• Positiv för hepatit C-virus (HCV)-virus genom polymeraskedjeraktion (PCR) vid screening. Testning krävs endast om hepatit (hep) C-antikroppen är positiv
• AIDS-definierande opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna före screening
• Känd allergi/känslighet (≥ grad 3) mot nemtabrutinib eller något av hjälpämnena; historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studiemedel
• Kliniskt signifikant okontrollerad sjukdom
• Känd aktiv bakteriell, viral, svamp-, mykobakteriell, parasitisk eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) vid studieregistrering eller någon större infektionsepisod (som utvärderats av utredaren) inom 4 veckor före den första studiebehandlingen
• Primärt eller sekundärt lymfom i centrala nervsystemet (CNS) vid tidpunkten för rekrytering eller historia av CNS-lymfom
• Annan aktiv malignitet. Undantag inkluderar malignitet behandlad med kurativ avsikt och ingen känd aktiv sjukdom närvarande i ≥ 2 år innan protokollbehandlingen påbörjas; adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna (melanom in situ) utan tecken på sjukdom; adekvat behandlade in situ-karcinom (t.ex. cervikala, matstrupe, etc.) utan tecken på sjukdom; asymtomatisk prostatacancer hanteras med "se och vänta"-strategi
• POCBP: Gravid eller ammande
• Patienter med gastrointestinal dysfunktion och/eller kliniskt signifikant medicinskt tillstånd av malabsorption, inflammatorisk tarmsjukdom, kroniska tillstånd som visar sig med diarré, refraktärt illamående, kräkningar eller något annat tillstånd som avsevärt stör läkemedelsabsorptionen (t.ex. gastric bypass-operation, gastrectomy)
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer
• Potentiella deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik)