Nemtabrutinib avec rituximab pour le traitement des patients atteints de lymphome à cellules du manteau

Critères d'intégration :

• Consentement éclairé documenté du participant et/ou de son représentant légalement autorisé.

  • L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles
• Âge : ≥ 18 ans
• Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) ≤ 2

• Diagnostic de MCL établi par une évaluation histologique comprenant l'un des éléments suivants :

  • Immunohistochimie de la biopsie
  • Cytométrie en flux de la biopsie

• Nécessitant un traitement pour le MCL et pour lequel aucun traitement anticancéreux systémique antérieur n'a été reçu

  • Une radiothérapie locale ne dépassant pas une dose totale de 20 gray (Gy) au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude est autorisée

• Résultats de laboratoire, radiographiques, examens physiques et/ou symptômes attribuables au MCL.

  • Les patients asymptomatiques présentant une variante blastoïde ou pléomorphe peuvent être recrutés
• Lymphadénopathie mesurable radiographiquement ou tumeur maligne lymphoïde extraganglionnaire (telle que définie par la classification de Lugano pour le lymphome non hodgkinien [LNH])

• Sans atteinte médullaire : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm^3, avec atteinte médullaire : ANC ≥ 500/mm^3

  • REMARQUE : Le facteur de croissance n'est pas autorisé dans les 7 jours suivant l'évaluation de l'ANC, sauf si la cytopénie est secondaire à l'atteinte de la maladie.

• Sans atteinte médullaire : plaquettes ≥ 75 000/mm^3 avec atteinte médullaire : plaquettes ≥ 30 000/mm^3

  • REMARQUE : Les transfusions de plaquettes ne sont pas autorisées dans les 7 jours suivant l'évaluation des plaquettes, sauf si la cytopénie est secondaire à l'atteinte de la maladie.
• Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
• Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN OU clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min par test urinaire de 24 heures ou formule Cockcroft-Gault
• Si vous ne recevez pas d'anticoagulants : rapport international normalisé (INR) OU temps de Quick (TP) ≤ 1,5 × LSN, si vous suivez un traitement anticoagulant : le temps de Quick doit se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
• Si vous ne recevez pas d'anticoagulants : temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, si vous suivez un traitement anticoagulant : l'aPTT doit se situer dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue des anticoagulants.

• Séronégatif pour le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'hépatite B (VHB) (antigène de surface négatif) OU

  • En cas de séropositivité au VHB ou au VHC, une quantification des acides nucléiques doit être effectuée. La charge virale doit être indétectable. Les patients présentant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définie comme un antigène de surface de l'hépatite B négatif [AgHBs] et un anticorps anti-hépatite B positif [HBcAb]) peuvent être inclus si l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB est indétectable, s'ils acceptent de subir des tests ADN sur jour 1 de chaque cycle et tous les trois mois pendant au moins 12 mois après le dernier cycle du traitement à l'étude

• Les participants séropositifs sont éligibles s’ils remplissent TOUS les critères suivants :

  • Nombre de CD4 > 350 cellules/uL au moment du dépistage
  • La charge virale du VIH est inférieure au niveau détectable selon les tests disponibles localement

  • Suivez un régime de traitement antirétroviral (TAR) stable pendant au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude.

    • REMARQUE : le TAR comprend des médicaments qui ne sont PAS de puissants inducteurs du CYP3A4 (les participants recevant un TAR qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles pour être inclus dans l'étude).

  • Les tests de dépistage du VIH ne sont pas requis sauf :

    • Antécédents connus d'infection par le VIH
    • Tel que mandaté par les autorités sanitaires locales
  • Sont conformes à leur TAR REMARQUE : Si le participant a eu une infection opportuniste définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois précédant le dépistage, il n'est pas éligible pour être inclus dans l'étude.
• Personne en âge de procréer (POCBP) : test de grossesse urinaire ou sérique négatif. Si le test d'urine est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Participants assignés au sexe masculin à la naissance :

S'il est capable de produire du sperme, le participant accepte ce qui suit pendant la période d'intervention et pendant au moins le temps nécessaire pour éliminer chaque intervention d'étude après la dernière dose d'intervention d'étude. La durée nécessaire pour poursuivre la contraception pour chaque intervention de l'étude est :

• Nemtabrutinib : 12 jours
• Rituximab : 3 mois
• S'abstient de rapports sexuels péniens-vaginaux comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepte de rester abstinent OU
• Utilise la contraception comme détaillé ci-dessous, sauf confirmation d'être azoospermique (vasectomisée ou secondaire à une cause médicale, documentée à partir de l'examen par le personnel du site des dossiers médicaux du participant, de l'examen médical ou de l'entretien sur les antécédents médicaux) comme détaillé ci-dessous :

• Utilise un préservatif pénien/externe et une non-participante en âge de procréer qui n'est pas actuellement enceinte et doit également être informée de l'avantage pour ce partenaire d'utiliser une méthode de contraception supplémentaire, car un préservatif peut se briser ou fuir.

  • Remarque : les participants capables de produire de l'éjaculat dont la partenaire est enceinte ou allaite doivent accepter d'utiliser un préservatif pénien/externe pendant chaque épisode d'activité sexuelle au cours duquel le partenaire risque d'être exposé au médicament via l'éjaculat.

• L'utilisation de contraceptifs par les participants capables de produire du sperme doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les participants aux études cliniques. Si les exigences en matière de contraception indiquées sur l'étiquette locale pour l'une des interventions de l'étude sont plus strictes que les exigences ci-dessus, les exigences de l'étiquette locale doivent être respectées.

  • Les participants assignés au sexe féminin à la naissance :

Une participante dont le sexe féminin à la naissance est attribué est éligible à participer si elle n'est pas enceinte ou si elle n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

• N'est pas une personne en âge de procréer (POCBP) OU

• Est un POCBP et :

  • Utilise une méthode contraceptive très efficace (avec un taux d'échec < 1 % par an), avec une faible dépendance de l'utilisateur, ou s'abstient de rapports sexuels péniens-vaginaux comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) ), pendant la période d'intervention et pendant au moins le temps nécessaire pour éliminer chaque intervention de l'étude après la dernière dose de l'intervention de l'étude. La durée nécessaire pour poursuivre la contraception pour chaque intervention de l'étude est :
  • Nemtabrutinib : 1 mois
  • Rituximab : 12 mois
  • L'investigateur doit évaluer le potentiel d'échec de la méthode contraceptive (c'est-à-dire non-conformité, récemment initiée) par rapport à la première dose de l'intervention de l'étude. L'utilisation de contraceptifs par les POCBP doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques. Si les exigences en matière de contraception indiquées sur l'étiquette locale pour l'une des interventions de l'étude sont plus strictes que les exigences ci-dessus, les exigences de l'étiquette locale doivent être respectées.
• A un test de grossesse très sensible négatif (urine ou sérum) comme l'exige la réglementation locale dans les 24 heures (pour le test d'urine) ou 72 heures (pour le test sérique) avant la première dose de l'intervention de l'étude. Si un test d'urine ne peut pas être confirmé comme négatif (par exemple, un résultat ambigu), un test de grossesse sérique est requis. Dans de tels cas, la participante doit être exclue de la participation si le résultat sérique de grossesse est positif.
• S'abstenir d'allaiter pendant la période d'intervention de l'étude et pendant au moins 30 jours après l'intervention de l'étude avec le nemtabrutinib.
• Les antécédents médicaux, menstruels et l'activité sexuelle récente ont été examinés par l'investigateur afin de réduire le risque d'inclusion d'un POCBP en cas de grossesse précoce non détectée.

Critères d'exclusion :

• Utilisation chronique de corticostéroïdes systémiques > 20 mg/jour de prednisone ou équivalent. Les patients qui ont reçu un traitement corticostéroïde avec ≤ 20 mg/jour de prednisone ou équivalent doivent être documentés comme recevant une dose stable d'une durée d'au moins 4 semaines avant le jour 1 du cycle 1. Les patients peuvent avoir reçu une brève cure (≤ 14 jours) de stéroïdes systémiques (≤ 100 mg d'équivalent prednisone par jour) avant le début du traitement à l'étude pour contrôler les symptômes liés au lymphome.
• Antécédents de trouble hémorragique grave défini comme une affection congénitale ou acquise persistante entraînant un risque accru de saignement

• Maladie cardiaque instable telle que définie par l'un des éléments suivants :

  • Infarctus aigu du myocarde (IM) au cours des 6 derniers mois
  • Insuffisance cardiaque de classe III-IV de la NYHA (New York Heart Association)
  • Angor instable (symptômes d'angor au repos) ou angine d'apparition récente (débutée au cours des 3 derniers mois)
• Allongement corrigé de l'intervalle QT (QTc) (défini comme un intervalle QT corrigé de Fridericia [QTcF] > 450 msecs) ou d'autres anomalies significatives de l'électrocardiogramme (ECG), notamment un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième degré de type II, un bloc AV du troisième degré ou une bradycardie (fréquence ventriculaire moins de 50 battements/min)
• Positif pour le virus de l'hépatite C (VHC) par réaction en chaîne par polymérase (PCR) lors du dépistage. Test requis uniquement si les anticorps anti-hépatite C sont positifs
• Infection opportuniste définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois précédant le dépistage
• Allergie/sensibilité connue (≥ grade 3) au nemtabrutinib ou à l'un des excipients ; antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle des agents à l'étude
• Maladie incontrôlée cliniquement significative
• Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion des infections fongiques des lits des ongles) au moment de l'inscription à l'étude ou de tout épisode majeur d'infection (tel qu'évalué par l'investigateur) dans les 4 semaines précédant le premier traitement à l'étude.
• Lymphome primaire ou secondaire du système nerveux central (SNC) au moment du recrutement ou antécédents de lymphome du SNC
• Autre tumeur maligne active. Les exceptions incluent les tumeurs malignes traitées à visée curative et aucune maladie active connue présente pendant ≥ 2 ans avant le début du protocole thérapeutique ; cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin (mélanome in situ) correctement traité sans signe de maladie ; carcinomes in situ correctement traités (par exemple, col de l'utérus, œsophage, etc.) sans signe de maladie ; cancer de la prostate asymptomatique géré avec une stratégie « surveiller et attendre »
• POCBP : Enceinte ou allaitement
• Patients présentant un dysfonctionnement gastro-intestinal et/ou un problème médical cliniquement significatif de malabsorption, une maladie inflammatoire de l'intestin, une maladie chronique se manifestant par de la diarrhée, des nausées réfractaires, des vomissements ou toute autre condition pouvant interférer de manière significative avec l'absorption du médicament (par exemple, pontage gastrique, gastrectomie).
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures de l'étude clinique.
• Les participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)