Nemtabrutinib met Rituximab voor de behandeling van patiënten met mantelcellymfoom

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger.

  • Instemming zal, indien nodig, worden verkregen volgens de institutionele richtlijnen
• Leeftijd: ≥ 18 jaar
• Oostelijke Coöperatieve Oncologiegroep (ECOG) ≤ 2

• Diagnose van MCL vastgesteld door histologische beoordeling, waaronder een van de volgende:

  • Immunohistochemie van de biopsie
  • Flowcytometrie van de biopsie

• Behandeling vereisend voor MCL, en waarvoor geen eerdere systemische antikankertherapieën zijn ontvangen

  • Lokale radiotherapie van maximaal 20 grijs (Gy) minimaal 2 weken vóór de eerste dosis onderzoekstherapie is toegestaan

• Bevindingen van laboratoriumonderzoek, radiografie, lichamelijk onderzoek en/of symptomen die aan MCL kunnen worden toegeschreven.

  • Asymptomatische patiënten met een blastoïde of pleomorfe variant kunnen worden geïncludeerd
• Radiografisch meetbare lymfadenopathie of extranodale lymfoïde maligniteit (zoals gedefinieerd door de Lugano-classificatie voor non-hodgkinlymfoom [NHL])

• Zonder betrokkenheid van het beenmerg: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mm^3, met betrokkenheid van het beenmerg: ANC ≥ 500/mm^3

  • OPMERKING: Groeifactor is niet toegestaan ​​binnen 7 dagen na ANC-beoordeling, tenzij cytopenie secundair is aan betrokkenheid van de ziekte

• Zonder betrokkenheid van het beenmerg: bloedplaatjes ≥ 75.000/mm^3 met betrokkenheid van het beenmerg: bloedplaatjes ≥ 30.000/mm^3

  • OPMERKING: Transfusies van bloedplaatjes zijn niet toegestaan ​​binnen 7 dagen na beoordeling van de bloedplaatjes, tenzij cytopenie secundair is aan betrokkenheid van de ziekte
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN
• Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN OF creatinineklaring van ≥ 30 ml/min per 24-uurs urinetest of de Cockcroft-Gault-formule
• Als u geen anticoagulantia krijgt: International normalised ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, als u anticoagulantia gebruikt: PT moet binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia liggen
• Als u geen anticoagulantia krijgt: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, als u anticoagulantia gebruikt: aPTT moet binnen het therapeutische bereik liggen van het beoogde gebruik van anticoagulantia

• Seronegatief voor hepatitis C-virus (HCV), hepatitis B-virus (HBV) (oppervlakte-antigeen-negatief) OF

  • Indien seropositief voor HBV of HCV, moet nucleïnezuurkwantificering worden uitgevoerd. De virale belasting mag niet detecteerbaar zijn. Patiënten met een occulte of eerdere HBV-infectie (gedefinieerd als negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] en positief hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb]) kunnen worden opgenomen als HBV-deoxyribonucleïnezuur (DNA) niet detecteerbaar is, als zij bereid zijn een DNA-test te ondergaan op dag 1 van elke cyclus en elke drie maanden gedurende ten minste 12 maanden na de laatste cyclus van de onderzoeksbehandeling

• Deelnemers met HIV komen in aanmerking als ze aan ALLE volgende voorwaarden voldoen:

  • CD4-telling > 350 cellen/ul bij screening
  • De HIV-virale lading ligt onder het detecteerbare niveau volgens lokaal beschikbare tests

  • Een stabiel antiretroviraal therapie (ART)-regime volgt gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek

    • OPMERKING: ART omvat geneesmiddelen die GEEN sterke CYP3A4-inductoren zijn (deelnemers die ART krijgen die sterke CYP3A4-inductoren zijn, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek).

  • HIV-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

    • Bekende geschiedenis van HIV-infectie
    • Zoals voorgeschreven door de lokale gezondheidsautoriteit
  • Voldoen aan hun ART OPMERKING: Als de deelnemer in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan de screening een AIDS-definiërende opportunistische infectie heeft gehad, komt hij of zij niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek
• Persoon die zwanger kan worden (POCBP): negatieve zwangerschapstest in urine of serum. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Deelnemers toegewezen mannelijk geslacht bij de geboorte:

Indien de deelnemer in staat is sperma te produceren, gaat hij akkoord met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste de tijd die nodig is om elke onderzoeksinterventie na de laatste dosis onderzoeksinterventie te elimineren. De tijdsduur die nodig is om de anticonceptie voort te zetten is voor elke onderzoeksinterventie:

• Nemtabrutinib: 12 dagen
• Rituximab: 3 maanden
• Onthoudt zich van penis-vaginale geslachtsgemeenschap als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthouding op een langdurige en aanhoudende basis) en stemt ermee in onthouding te blijven OF
• Maakt gebruik van anticonceptie zoals hieronder beschreven, tenzij wordt bevestigd dat het azoöspermisch is (vasectomie of secundair aan een medische oorzaak, gedocumenteerd door beoordeling door het locatiepersoneel van de medische dossiers van de deelnemer, medisch onderzoek of interview over de medische geschiedenis), zoals hieronder beschreven:

• Gebruikt een penis-/uitwendig condoom plus een niet-deelnemer die zwanger kan worden en die momenteel niet zwanger is en moet ook worden geïnformeerd over het voordeel voor die partner om een ​​aanvullende anticonceptiemethode te gebruiken, aangezien een condoom kan breken of lekken.

  • Opmerking: Deelnemers die ejaculaat kunnen produceren en waarvan de partner zwanger is of borstvoeding geeft, moeten akkoord gaan met het gebruik van een penis-/uitwendig condoom tijdens elke episode van seksuele activiteit waarin de partner het risico loopt op blootstelling aan drugs via ejaculaat.

• Het gebruik van anticonceptiemiddelen door deelnemers die sperma kunnen produceren, moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken. Als de anticonceptievereisten op het lokale etiket voor een van de onderzoeksinterventies strenger zijn dan de bovenstaande vereisten, moeten de lokale etiketvereisten worden gevolgd

  • Deelnemers toegewezen vrouwelijk geslacht bij de geboorte:

Een deelnemer met het vrouwelijk geslacht bij de geboorte komt in aanmerking voor deelname als hij/zij niet zwanger is of borstvoeding geeft, en er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

• Is geen persoon die zwanger kan worden (POCBP) OF

• Is een POCBP en:

  • Gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een mislukkingspercentage van < 1% per jaar), met een lage afhankelijkheid van de gebruiker, of onthoudt zich van penis-vaginale geslachtsgemeenschap als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthoudt zich op lange termijn en aanhoudend ), tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste de tijd die nodig is om elke onderzoeksinterventie na de laatste dosis onderzoeksinterventie te elimineren. De tijdsduur die nodig is om de anticonceptie voort te zetten is voor elke onderzoeksinterventie:
  • Nemtabrutinib: 1 maand
  • Rituximab: 12 maanden
  • De onderzoeker moet de kans op falen van de anticonceptiemethode (dat wil zeggen niet-naleving, onlangs gestart) evalueren in relatie tot de eerste dosis onderzoeksinterventie. Het gebruik van anticonceptie door POCBP's moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken. Als de anticonceptievereisten op het lokale etiket voor een van de onderzoeksinterventies strenger zijn dan de bovenstaande vereisten, moeten de lokale etiketvereisten worden gevolgd.
• Heeft een negatieve, zeer gevoelige zwangerschapstest (urine of serum), zoals vereist door de lokale regelgeving, binnen 24 uur (voor urinetest) of 72 uur (voor serumtest) vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie. Als een urinetest niet als negatief kan worden bevestigd (bijvoorbeeld als het resultaat onduidelijk is), is een serumzwangerschapstest vereist. In dergelijke gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als het resultaat van de serumzwangerschap positief is.
• Onthoudt zich van borstvoeding tijdens de studieinterventieperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de studieinterventie met nemtabrutinib.
• De medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit zijn door de onderzoeker beoordeeld om het risico op opname van een POCBP bij een vroege, niet-gedetecteerde zwangerschap te verminderen

Uitsluitingscriteria:

• Chronisch systemisch gebruik van corticosteroïden > 20 mg/dag prednison of gelijkwaardig. Van patiënten die een behandeling met corticosteroïden kregen met ≤ 20 mg/dag prednison of een equivalent daarvan, moet worden gedocumenteerd dat ze vóór dag 1 van cyclus 1 een stabiele dosis van ten minste 4 weken gebruikten. Patiënten kunnen een korte (≤ 14 dagen) kuur met systemische steroïden (≤ 100 mg prednison-equivalent per dag) hebben gekregen vóór aanvang van de onderzoekstherapie voor de controle van lymfoomgerelateerde symptomen
• Voorgeschiedenis van een ernstige bloedingsstoornis, gedefinieerd als een aanhoudende aangeboren of verworven aandoening die leidt tot een verhoogde kans op bloedingen

• Instabiele hartziekte zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  • Acuut myocardinfarct (MI) in de afgelopen 6 maanden
  • NYHA (New York Heart Association) hartfalen klasse III-IV
  • Instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust) of nieuwe angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden)
• Gecorrigeerde QT (QTc) verlenging (gedefinieerd als Fridericia’s gecorrigeerde QT-interval [QTcF] > 450 msec) of andere significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG), waaronder tweedegraads atrioventriculair (AV) blok type II, derdegraads AV-blok of bradycardie (ventriculaire frequentieblokkade). minder dan 50 slagen/min)
• Positief voor het hepatitis C-virus (HCV)-virus door polymerasekettingreactie (PCR) bij screening. Testen is alleen nodig als het hepatitis (hep) C-antilichaam positief is
• AIDS-definiërende opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan screening
• Bekende allergie/gevoeligheid (≥ graad 3) voor nemtabrutinib of voor één van de hulpstoffen; geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de studiemiddelen
• Klinisch significante ongecontroleerde ziekte
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van de nagelbedden) bij deelname aan het onderzoek of bij een ernstige infectie-episode (zoals beoordeeld door de onderzoeker) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling
• Primair of secundair lymfoom van het centrale zenuwstelsel (CZS) op het moment van rekrutering of voorgeschiedenis van CZS-lymfoom
• Andere actieve maligniteit. Uitzonderingen zijn onder meer een maligniteit die curatief is behandeld en waarvan geen actieve ziekte bekend is gedurende ≥ 2 jaar voorafgaand aan de start van de protocoltherapie; adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna (melanoom in situ) zonder tekenen van ziekte; adequaat behandelde in situ carcinomen (bijv. baarmoederhalskanker, slokdarmkanker, enz.) zonder tekenen van ziekte; asymptomatische prostaatkanker behandeld met de ‘watch and wait’-strategie
• POCBP: Zwanger of borstvoeding
• Patiënten met gastro-intestinale disfunctie en/of een klinisch significante medische aandoening zoals malabsorptie, inflammatoire darmziekte, chronische aandoeningen die zich manifesteren met diarree, hardnekkige misselijkheid, braken of een andere aandoening die de absorptie van het geneesmiddel aanzienlijk zal verstoren (bijv. maag-bypass-operatie, gastrectomie)
• Elke andere omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan het klinische onderzoek zou contra-indiceren vanwege veiligheidsproblemen bij klinische onderzoeksprocedures
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om aan alle onderzoeksprocedures te voldoen (inclusief nalevingskwesties met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)