Nemtabrutinib con rituximab para el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado.

  • El consentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales.
• Edad: ≥ 18 años
• Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2

• Diagnóstico de MCL establecido mediante evaluación histológica que incluye uno de los siguientes:

  • Inmunohistoquímica de la biopsia.
  • Citometría de flujo de la biopsia.

• Requerir tratamiento para MCL y para el cual no se han recibido terapias anticancerígenas sistémicas previas.

  • Se permite radioterapia local que no exceda una dosis total de 20 gray (Gy) al menos 2 semanas antes de la primera dosis de la terapia del estudio.

• Hallazgos de laboratorio, radiográficos, del examen físico y/o síntomas atribuibles al MCL.

  • Se pueden inscribir pacientes asintomáticos con variante blastoide o pleomórfica.
• Linfadenopatía radiológicamente medible o neoplasia maligna linfoide extraganglionar (según lo definido por la Clasificación de Lugano para el linfoma no Hodgkin [NHL])

• Sin afectación de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000/mm^3, con afectación de la médula ósea: RAN ≥ 500/mm^3

  • NOTA: El factor de crecimiento no está permitido dentro de los 7 días posteriores a la evaluación del RAN a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.

• Sin afectación de la médula ósea: plaquetas ≥ 75.000/mm^3 con afectación de la médula ósea: plaquetas ≥ 30.000/mm^3

  • NOTA: No se permiten transfusiones de plaquetas dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de plaquetas, a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 × LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN O aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min por prueba de orina de 24 horas o la fórmula de Cockcroft-Gault
• Si no recibe anticoagulantes: índice internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN, si está en terapia anticoagulante: el PT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Si no recibe anticoagulantes: tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, si está en tratamiento anticoagulante: aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Seronegativo para el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la hepatitis B (VHB) (antígeno de superficie negativo) O

  • Si es seropositivo para VHB o VHC, se debe realizar una cuantificación de ácidos nucleicos. La carga viral debe ser indetectable. Los pacientes con infección oculta o previa por VHB (definida como antígeno de superficie de hepatitis B negativo [HBsAg] y anticuerpo central de hepatitis B [HBcAb] positivo) pueden incluirse si el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB es indetectable, si están dispuestos a someterse a pruebas de ADN en día 1 de cada ciclo y cada tres meses durante al menos 12 meses después del último ciclo del tratamiento del estudio

• Los participantes con VIH son elegibles si cumplen TODOS los siguientes requisitos:

  • Recuento de CD4 > 350 células/uL en el momento del cribado
  • La carga viral del VIH está por debajo del nivel detectable según las pruebas disponibles localmente.

  • Están en un régimen de terapia antirretroviral (TAR) estable durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio.

    • NOTA: El TAR incluye medicamentos que NO son inductores potentes de CYP3A4 (los participantes que reciben TAR que son inductores potentes de CYP3A4 no son elegibles para ser incluidos en el estudio).

  • No se requieren pruebas de detección del VIH a menos que:

    • Historia conocida de infección por VIH.
    • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.
  • Cumplen con su ART NOTA: Si el participante ha tenido una infección oportunista que define el SIDA en los últimos 12 meses antes de la evaluación, no es elegible para ser incluido en el estudio.
• Persona en edad fértil (POCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• A los participantes se les asignó sexo masculino al nacer:

Si es capaz de producir esperma, el participante acepta lo siguiente durante el período de intervención y durante al menos el tiempo necesario para eliminar cada intervención del estudio después de la última dosis de la intervención del estudio. El tiempo necesario para continuar con la anticoncepción para cada intervención del estudio es:

• Nemtabrutinib: 12 días
• Rituximab: 3 meses
• Se abstiene de tener relaciones sexuales pene-vaginales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y acepta permanecer en abstinencia O
• Utiliza anticonceptivos como se detalla a continuación, a menos que se confirme que es azoospérmico (vasectomizado o secundario a una causa médica, documentado a partir de la revisión por parte del personal del sitio de los registros médicos, el examen médico o la entrevista del historial médico del participante) como se detalla a continuación:

• Utiliza un pene/condón externo más una persona no participante en edad fértil que no esté actualmente embarazada y también se le debe informar sobre el beneficio para esa pareja de usar un método anticonceptivo adicional, ya que un condón puede romperse o gotear.

  • Nota: Los participantes capaces de producir eyaculación cuya pareja esté embarazada o amamantando deben aceptar usar condón peneano/externo durante cada episodio de actividad sexual en el que la pareja esté en riesgo de exposición a drogas a través de la eyaculación.

• El uso de anticonceptivos por parte de participantes capaces de producir esperma debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos. Si los requisitos de anticoncepción en la etiqueta local para cualquiera de las intervenciones del estudio son más estrictos que los requisitos anteriores, se deben seguir los requisitos de la etiqueta local.

  • A los participantes se les asignó sexo femenino al nacer:

Una participante a la que se le haya asignado el sexo femenino al nacer es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

• No es una persona en edad fértil (POCBP) O

• Es un POCBP y:

  • Utiliza un método anticonceptivo que es altamente efectivo (con una tasa de fracaso de < 1% por año), con baja dependencia del usuario, o se abstiene del coito peneo-vaginal como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente). ), durante el período de intervención y durante al menos el tiempo necesario para eliminar cada intervención del estudio después de la última dosis de la intervención del estudio. El tiempo necesario para continuar con la anticoncepción para cada intervención del estudio es:
  • Nemtabrutinib: 1 mes
  • Rituximab: 12 meses
  • El investigador debe evaluar la posibilidad de que falle el método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, iniciado recientemente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio. El uso de anticonceptivos por parte de los POCBP debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos. Si los requisitos de anticoncepción en la etiqueta local para cualquiera de las intervenciones del estudio son más estrictos que los requisitos anteriores, se deben seguir los requisitos de la etiqueta local.
• Tiene una prueba de embarazo de alta sensibilidad negativa (orina o suero) según lo exigen las regulaciones locales dentro de las 24 horas (para la prueba de orina) o 72 horas (para la prueba de suero) antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Si no se puede confirmar que una prueba de orina es negativa (por ejemplo, un resultado ambiguo), se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, el participante debe ser excluido de la participación si el resultado de embarazo en suero es positivo.
• Se abstiene de amamantar durante el período de intervención del estudio y durante al menos 30 días después de la intervención del estudio con nemtabrutinib.
• El investigador revisó el historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de un POCBP con un embarazo temprano no detectado.

Criterios de exclusión:

• Uso crónico de corticosteroides sistémicos > 20 mg/día de prednisona o equivalente. Se debe documentar que los pacientes que recibieron tratamiento con corticosteroides con ≤ 20 mg/día de prednisona o equivalente reciben una dosis estable de al menos 4 semanas de duración antes del día 1 del ciclo 1. Los pacientes pueden haber recibido un ciclo breve (≤ 14 días) de esteroides sistémicos (≤ 100 mg de equivalente de prednisona por día) antes del inicio de la terapia del estudio para el control de los síntomas relacionados con el linfoma.
• Antecedentes de trastorno hemorrágico grave definido como una afección congénita o adquirida continua que conduce a una mayor probabilidad de sangrado

• Enfermedad cardíaca inestable definida por uno de los siguientes:

  • Infarto agudo de miocardio (IM) en los últimos 6 meses
  • Insuficiencia cardíaca clase III-IV de la NYHA (New York Heart Association)
  • Angina inestable (síntomas de angina en reposo) o angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses)
• Prolongación del QT corregido (QTc) (definido como un intervalo QT corregido de Fridericia [QTcF] > 450 ms) u otras anomalías significativas del electrocardiograma (ECG), incluido el bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, el bloqueo AV de tercer grado o la bradicardia (frecuencia ventricular). menos de 50 latidos/min)
• Positivo para el virus de la hepatitis C (VHC) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en el cribado. La prueba solo es necesaria si el anticuerpo contra la hepatitis (hep) C es positivo
• Infección oportunista que define el SIDA en los últimos 12 meses antes de la detección
• Alergia/sensibilidad conocida (≥ grado 3) a nemtabrutinib o cualquiera de los excipientes; antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes del estudio
• Enfermedad no controlada clínicamente significativa.
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción en el estudio o cualquier episodio importante de infección (según la evaluación del investigador) dentro de las 4 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio.
• Linfoma primario o secundario del sistema nervioso central (SNC) en el momento del reclutamiento o antecedentes de linfoma del SNC
• Otras neoplasias malignas activas. Las excepciones incluyen enfermedades malignas tratadas con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 2 años antes del inicio de la terapia del protocolo; cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno (melanoma in situ) tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad; carcinomas in situ tratados adecuadamente (por ejemplo, cervical, esofágico, etc.) sin evidencia de enfermedad; Cáncer de próstata asintomático tratado con estrategia de "observar y esperar"
• POCBP: Embarazada o amamantando
• Pacientes con disfunción gastrointestinal y/o condición médica clínicamente significativa de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal, condiciones crónicas que se manifiestan con diarrea, náuseas refractarias, vómitos o cualquier otra condición que interfiera significativamente con la absorción del fármaco (por ejemplo, cirugía de bypass gástrico, gastrectomía).
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, tal vez no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidas las cuestiones de cumplimiento relacionadas con la viabilidad/logística)