Nemtabrutinib s rituximabem pro léčbu pacientů s lymfomem z plášťových buněk

Kritéria zahrnutí:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce.

  • V případě potřeby bude souhlas získán podle institucionálních směrnic
• Věk: ≥ 18 let
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Diagnóza MCL stanovená histologickým vyšetřením včetně jednoho z následujících:

  • Imunohistochemie biopsie
  • Průtoková cytometrie biopsie

• Vyžadující léčbu pro MCL a pro kterou nebyly přijaty žádné předchozí systémové protinádorové terapie

  • Je povolena lokální radioterapie nepřesahující celkovou dávku 20 šedých (Gy) alespoň 2 týdny před první dávkou studijní terapie

• Laboratorní, rentgenové, fyzikální nálezy a/nebo symptomy připisované MCL.

  • Mohou být zařazeni asymptomatičtí pacienti s blastoidní nebo pleomorfní variantou
• Radiograficky měřitelná lymfadenopatie nebo extranodální lymfoidní malignita (jak je definováno Luganovou klasifikací pro non Hodgkinův lymfom [NHL])

• Bez postižení kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm^3, s postižením kostní dřeně: ANC ≥ 500/mm^3

  • POZNÁMKA: Růstový faktor není povolen do 7 dnů od hodnocení ANC, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění

• Bez postižení kostní dřeně: krevní destičky ≥ 75 000/mm^3 s postižením kostní dřeně: krevní destičky ≥ 30 000/mm^3

  • POZNÁMKA: Transfuze krevních destiček nejsou povoleny do 7 dnů od posouzení krevních destiček, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN NEBO clearance kreatininu ≥ 30 ml/min za 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec
• Pokud nedostáváte antikoagulancia: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN, pokud jste na antikoagulační léčbě: PT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Pokud nedostáváte antikoagulancia: aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud jste na antikoagulační léčbě: aPTT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Séronegativní na virus hepatitidy C (HCV), virus hepatitidy B (HBV) (negativní na povrchový antigen) NEBO

  • Pokud je séropozitivní na HBV nebo HCV, musí být provedena kvantifikace nukleové kyseliny. Virová zátěž musí být nedetekovatelná. Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako negativní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivní jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcAb]) mohou být zahrnuti, pokud je deoxyribonukleová kyselina (DNA) HBV nedetekovatelná, pokud jsou ochotni podstoupit testování DNA na den 1 každého cyklu a každé tři měsíce po dobu alespoň 12 měsíců po posledním cyklu studijní léčby

• Účastníci s HIV jsou způsobilí, pokud splňují VŠECHNY následující:

  • Počet CD4 > 350 buněk/ul při screeningu
  • Virová nálož HIV je pod detekovatelnou úrovní podle lokálně dostupného testování

  • Jsou na stabilním režimu antiretrovirové terapie (ART) po dobu alespoň 4 týdnů před vstupem do studie

    • POZNÁMKA: ART zahrnuje léky, které NEJSOU silnými induktory CYP3A4 (účastníci užívající ART, kteří jsou silnými induktory CYP3A4, nejsou způsobilí k zařazení do studie).

  • Screeningové testy HIV nejsou vyžadovány, pokud:

    • Známá anamnéza infekce HIV
    • Jak nařídil místní zdravotnický úřad
  • Jsou v souladu s jejich ART POZNÁMKA: Pokud měl účastník v posledních 12 měsících před screeningem oportunní infekci definující AIDS, není způsobilý být zahrnut do studie.
• Osoba ve fertilním věku (POCBP): negativní těhotenský test v moči nebo séru. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Účastníci přidělili mužské pohlaví při narození:

Pokud je účastník schopen produkovat spermie, souhlasí s následujícím během období intervence a alespoň po dobu potřebnou k odstranění každého intervence ve studii po poslední dávce intervence ve studii. Doba potřebná k pokračování antikoncepce pro každý studijní zásah je:

• Nemtabrutinib: 12 dní
• Rituximab: 3 měsíce
• Zdržuje se penilně-vaginálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinuje dlouhodobě a trvale) a souhlasí s tím, že zůstane abstinentem NEBO
• Používá antikoncepci, jak je podrobně uvedeno níže, pokud není potvrzeno, že je azoospermická (vazektomie nebo sekundární lékařská příčina, zdokumentovaná z kontroly zdravotních záznamů účastníka, lékařského vyšetření nebo anamnézy), jak je podrobně popsáno níže:

• Používá penilní/externí kondom a nepartnerku ve fertilním věku, která v současné době není těhotná, a měla by být také informována o výhodách použití další metody antikoncepce pro tuto partnerku, protože kondom může prasknout nebo prosakovat.

  • Poznámka: Účastníci, kteří jsou schopni produkovat ejakulát, jejichž partnerka je těhotná nebo kojí, musí souhlasit s použitím penilního/externího kondomu během každé epizody sexuální aktivity, při které je partner vystaven riziku expozice drogám prostřednictvím ejakulátu.

• Použití antikoncepce účastníky schopnými produkovat spermie by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií. Pokud jsou požadavky na antikoncepci v místním štítku pro některý ze studijních zásahů přísnější než požadavky výše, je třeba dodržovat požadavky místního štítku

  • Účastníci přidělili ženské pohlaví při narození:

Účastnice, které bylo při narození přiděleno ženské pohlaví, se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí, a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

• Není osobou ve fertilním věku (POCBP) NEBO

• Je POCBP a:

  • Jako preferovaný a obvyklý způsob života používá antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání < 1 % ročně), s nízkou uživatelskou závislostí nebo abstinuje od penilně-vaginálního styku (abstinuje dlouhodobě a trvale ), během intervenčního období a alespoň po dobu potřebnou k odstranění každého studijního zásahu po poslední dávce studijního zásahu. Doba potřebná k pokračování antikoncepce pro každý studijní zásah je:
  • Nemtabrutinib: 1 měsíc
  • Rituximab: 12 měsíců
  • Zkoušející by měl vyhodnotit potenciál selhání antikoncepční metody (tj. nedodržování, nedávno zahájené) ve vztahu k první dávce studijní intervence. Použití antikoncepce pomocí POCBP by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií. Pokud jsou požadavky na antikoncepci v místním štítku pro některý ze studijních zásahů přísnější než požadavky výše, je třeba dodržovat požadavky na místní štítek.
• Má negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum), jak to vyžadují místní předpisy, do 24 hodin (u testu moči) nebo 72 hodin (u testu na sérum) před první dávkou studijní intervence. Pokud test moči nemůže být potvrzen jako negativní (např. nejednoznačný výsledek), je vyžadován sérový těhotenský test. V takových případech musí být účastnice vyloučena z účasti, pokud je výsledek těhotenství v séru pozitivní.
• Zdržuje se kojení během období intervence ve studii a po dobu alespoň 30 dnů po intervenci nemtabrutinibem ve studii.
• Anamnéza, menstruační anamnéza a nedávná sexuální aktivita byly zhodnoceny zkoušejícím, aby se snížilo riziko zahrnutí POCBP s časným nezjištěným těhotenstvím

Kritéria vyloučení:

• Chronické systémové užívání kortikosteroidů > 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. U pacientů, kteří dostávali kortikosteroidy v dávce ≤ 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu, musí být zdokumentováno, že jsou na stabilní dávce po dobu nejméně 4 týdnů před 1. dnem 1. cyklu. Pacienti mohli před zahájením studijní terapie dostávat krátkou (≤ 14 dní) kúru systémových steroidů (≤ 100 mg ekvivalentu prednisonu za den) ke kontrole symptomů souvisejících s lymfomem
• Závažná krvácivá porucha v anamnéze definovaná jako pokračující vrozený nebo získaný stav, který vede ke zvýšené pravděpodobnosti krvácení

• Nestabilní srdeční onemocnění definované jedním z následujících:

  • Akutní infarkt myokardu (IM) za posledních 6 měsíců
  • NYHA (New York Heart Association) srdeční selhání třídy III-IV
  • Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy pectoris v klidu) nebo nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců)
• Korigované prodloužení QT (QTc) (definované jako Fridericiův korigovaný QT interval [QTcF] > 450 ms) nebo jiné významné abnormality elektrokardiogramu (EKG) včetně druhého stupně atrioventrikulární (AV) blokády typu II, AV blokády třetího stupně nebo bradykardie (komorové frekvence méně než 50 tepů/min)
• Pozitivní na virus hepatitidy C (HCV) pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) při screeningu. Testování se vyžaduje pouze v případě, že je protilátka proti hepatitidě C pozitivní
• AIDS-definující oportunní infekce v posledních 12 měsících před screeningem
• Známá alergie/senzitivita (≥ stupeň 3) na nemtabrutinib nebo na kteroukoli pomocnou látku; historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studované látky
• Klinicky významné nekontrolované onemocnění
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zařazení do studie nebo při jakékoli větší epizodě infekce (podle hodnocení zkoušejícího) během 4 týdnů před první léčbou ve studii
• Primární nebo sekundární lymfom centrálního nervového systému (CNS) v době náboru nebo v anamnéze lymfomu CNS
• Jiná aktivní malignita. Mezi výjimky patří malignita léčená s kurativním záměrem a žádná známá aktivní nemoc přítomná ≥ 2 roky před zahájením protokolární terapie; adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna (melanom in situ) bez známek onemocnění; adekvátně léčené in situ karcinomy (např. cervikální, jícnové, atd.) bez známek onemocnění; asymptomatický karcinom prostaty zvládnutý strategií „pozor a čekej“.
• POCBP: Těhotná nebo kojící
• Pacienti s gastrointestinální dysfunkcí a/nebo klinicky významným zdravotním stavem malabsorpce, zánětlivým onemocněním střev, chronickými stavy, které se projevují průjmem, refrakterní nevolností, zvracením nebo jakýmkoli jiným stavem, který bude významně interferovat s vstřebáváním léku (např.
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)