Nemtabrutinib med rituximab til behandling af patienter med mantelcellelymfom

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant.

  • Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Alder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Diagnose af MCL etableret ved histologisk vurdering, herunder en af ​​følgende:

  • Immunhistokemi af biopsien
  • Flowcytometri af biopsien

• Kræver behandling for MCL, og for hvilken der ikke er modtaget tidligere systemiske anticancerbehandlinger

  • Lokal strålebehandling, der ikke overstiger en total dosis på 20 grå (Gy) mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelsesterapi er tilladt

• Laboratorie-, røntgen-, fysiske undersøgelsesfund og/eller symptomer, der kan tilskrives MCL.

  • Asymptomatiske patienter med blastoid eller pleomorf variant kan indskrives
• Radiografisk målbar lymfadenopati eller ekstranodal lymfoid malignitet (som defineret af Lugano-klassifikationen for non-hodgkins lymfom [NHL])

• Uden knoglemarvspåvirkning: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mm^3, med knoglemarvspåvirkning: ANC ≥ 500/mm^3

  • BEMÆRK: Vækstfaktor er ikke tilladt inden for 7 dage efter ANC-vurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering

• Uden knoglemarvspåvirkning: blodplader ≥ 75.000/mm^3 med knoglemarvspåvirkning: blodplader ≥ 30.000/mm^3

  • BEMÆRK: Blodpladetransfusioner er ikke tilladt inden for 7 dage efter blodpladevurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering
• Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 × ULN
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER kreatininclearance på ≥ 30 ml/min pr. 24 timers urintest eller Cockcroft-Gault-formlen
• Hvis du ikke får antikoagulantia: International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN, hvis du er i antikoagulantbehandling: PT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Hvis du ikke får antikoagulantia: aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, hvis du er i antikoagulantbehandling: aPTT skal være inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia

• Seronegativ for hepatitis C-virus (HCV), hepatitis B-virus (HBV) (overfladeantigen negativ) ELLER

  • Hvis den er seropositiv for HBV eller HCV, skal der udføres nukleinsyrekvantificering. Viral belastning skal være uopdagelig. Patienter med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som negativt hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg] og positivt hepatitis B-kerneantistof [HBcAb]) kan inkluderes, hvis HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) ikke kan påvises, hvis de er villige til at gennemgå DNA-test på dag 1 i hver cyklus og hver tredje måned i mindst 12 måneder efter den sidste cyklus af undersøgelsesbehandling

• Deltagere med HIV er kvalificerede, hvis de opfylder ALT følgende:

  • CD4-tal > 350 celler/uL ved screening
  • HIV-virusmængden er under det påviselige niveau i henhold til lokalt tilgængelige tests

  • Er på en stabil antiretroviral terapi (ART) regime i mindst 4 uger før studiestart

    • BEMÆRK: ART inkluderer lægemidler, som IKKE er stærke CYP3A4-inducere (deltagere, der modtager ART, som er stærke CYP3A4-inducere, er ikke kvalificerede til at blive inkluderet i undersøgelsen).

  • HIV-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    • Kendt historie med HIV-infektion
    • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
  • Er i overensstemmelse med deres ART NOTE: Hvis deltageren har haft en AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de sidste 12 måneder før screening, er de ikke berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen
• Person i den fødedygtige alder (POCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Deltagere tildelt mandligt køn ved fødslen:

Hvis deltageren er i stand til at producere sæd, accepterer deltageren følgende under interventionsperioden og i mindst den tid, der er nødvendig for at eliminere hver undersøgelsesintervention efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention. Den tid, der kræves for at fortsætte prævention for hver undersøgelsesintervention er:

• Nemtabrutinib: 12 dage
• Rituximab: 3 måneder
• Afholder sig fra penis-vaginalt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende) og accepterer at forblive afholdende ELLER
• Bruger prævention som beskrevet nedenfor, medmindre det bekræftes at være azoospermisk (vasektomiseret eller sekundært til medicinsk årsag, dokumenteret fra stedets personales gennemgang af deltagerens lægejournaler, lægeundersøgelse eller sygehistorie) som beskrevet nedenfor:

• Bruger et penis/eksternt kondom plus en ikke-deltager i den fødedygtige alder, som ikke er gravid i øjeblikket, og bør også informeres om fordelene for den pågældende partner ved at bruge en yderligere præventionsmetode, da et kondom kan gå i stykker eller lække.

  • Bemærk: Deltagere, der er i stand til at producere ejakulat, hvis partner er gravid eller ammer, skal acceptere at bruge penis/eksternt kondom under hver episode af seksuel aktivitet, hvor partneren risikerer at blive udsat for medicin via ejakulat.

• Præventionsbrug af deltagere, der er i stand til at producere sæd, bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser. Hvis præventionskravene i det lokale mærke for nogen af ​​undersøgelsesinterventionerne er strengere end kravene ovenfor, skal de lokale mærkekrav følges

  • Deltagere tildelt kvindelig køn ved fødslen:

En deltager, der tildeles kvindeligt køn ved fødslen, er berettiget til at deltage, hvis han ikke er gravid eller ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

• Er ikke en person i den fødedygtige alder (POCBP) ELLER

• Er en POCBP og:

  • Bruger en præventionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på < 1 % om året), med lav brugerafhængighed, eller afholder sig fra penis-vaginalt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende basis ), i løbet af interventionsperioden og i mindst den tid, der er nødvendig for at eliminere hver undersøgelsesintervention efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention. Den tid, der kræves for at fortsætte prævention for hver undersøgelsesintervention er:
  • Nemtabrutinib: 1 måned
  • Rituximab: 12 måneder
  • Investigatoren bør vurdere potentialet for svigt af præventionsmetoden (dvs. manglende overholdelse, nyligt påbegyndt) i forhold til den første dosis af undersøgelsesintervention. Præventionsbrug af POCBP'er bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser. Hvis præventionskravene i den lokale etiket for nogen af ​​undersøgelsesinterventionerne er strengere end kravene ovenfor, skal de lokale mærkekrav følges.
• Har en negativ meget følsom graviditetstest (urin eller serum) som krævet af lokale regler inden for 24 timer (for urintest) eller 72 timer (for serumtest) før den første dosis af undersøgelsesintervention. Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ (f.eks. et tvetydigt resultat), er en serumgraviditetstest påkrævet. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt.
• Afstår fra at amme i undersøgelsesinterventionsperioden og i mindst 30 dage efter undersøgelsesintervention med nemtabrutinib.
• Sygehistorie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet er blevet gennemgået af efterforskeren for at mindske risikoen for inklusion af en POCBP med en tidlig uopdaget graviditet

Ekskluderingskriterier:

• Kronisk systemisk kortikosteroidbrug > 20 mg/dag af prednison eller tilsvarende. Patienter, der fik kortikosteroidbehandling med ≤ 20 mg/dag af prednison eller tilsvarende, skal dokumenteres at have en stabil dosis af mindst 4 ugers varighed før dag 1 i cyklus 1. Patienter kan have modtaget en kort (≤ 14 dage) kur med systemiske steroider (≤ 100 mg prednisonækvivalent pr. dag) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling til kontrol af lymfom-relaterede symptomer
• Anamnese med svær blødningsforstyrrelse defineret som en vedvarende medfødt eller erhvervet tilstand, der fører til en øget sandsynlighed for blødning

• Ustabil hjertesygdom som defineret af en af ​​følgende:

  • Akut myokardieinfarkt (MI) inden for de seneste 6 måneder
  • NYHA (New York Heart Association) hjertesvigt klasse III-IV
  • Ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder)
• Korrigeret QT (QTc) forlængelse (defineret som et Fridericias korrigerede QT-interval [QTcF] > 450 msek) eller andre signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inklusive anden grads atrioventrikulær (AV) blok type II, tredje grads AV blok eller bradykardi (ventrikulær frekvens) mindre end 50 slag/min.)
• Positiv for hepatitis C-virus (HCV)-virus ved polymerasekæderaktion (PCR) ved screening. Testning er kun nødvendig, hvis hepatitis (hep) C-antistoffet er positivt
• AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder forud for screening
• Kendt allergi/følsomhed (≥ grad 3) over for nemtabrutinib eller et eller flere af hjælpestofferne; historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelsesmidler
• Klinisk signifikant ukontrolleret sygdom
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved undersøgelsesindskrivning eller enhver større infektionsepisode (som vurderet af investigator) inden for 4 uger før den første undersøgelsesbehandling
• Primært eller sekundært centralnervesystem (CNS) lymfom på tidspunktet for rekruttering eller historie med CNS lymfom
• Anden aktiv malignitet. Undtagelser omfatter malignitet behandlet med kurativ hensigt og ingen kendt aktiv sygdom til stede i ≥ 2 år før påbegyndelse af protokolbehandling; tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna (melanom in situ) uden tegn på sygdom; tilstrækkeligt behandlet in situ carcinomer (f.eks. cervikal, esophageal, etc.) uden tegn på sygdom; asymptomatisk prostatacancer håndteres med "se og vent"-strategi
• POCBP: Gravid eller ammende
• Patienter med gastrointestinal dysfunktion og/eller klinisk signifikant medicinsk tilstand med malabsorption, inflammatorisk tarmsygdom, kroniske tilstande, der viser sig med diarré, refraktær kvalme, opkastning eller enhver anden tilstand, der vil interferere væsentligt med lægemiddelabsorptionen (f.
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)