Nemtabrutinibe com rituximabe para tratamento de pacientes com linfoma de células do manto

Critérios de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado.

  • O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais
• Idade: ≥ 18 anos
• Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) ≤ 2

• Diagnóstico de LCM estabelecido por avaliação histológica incluindo um dos seguintes:

  • Imunohistoquímica da biópsia
  • Citometria de fluxo da biópsia

• Requer tratamento para LCM e para o qual nenhuma terapia anticancerígena sistêmica anterior foi recebida

  • É permitida radioterapia local que não exceda uma dose total de 20 grey (Gy) pelo menos 2 semanas antes da primeira dose da terapia do estudo

• Achados laboratoriais, radiográficos, de exame físico e/ou sintomas atribuíveis ao LCM.

  • Pacientes assintomáticos com variante blastóide ou pleomórfica podem ser inscritos
• Linfadenopatia mensurável radiograficamente ou malignidade linfoide extranodal (conforme definido pela Classificação de Lugano para linfoma não-hodgkin [NHL])

• Sem envolvimento da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm^3, com envolvimento da medula óssea: ANC ≥ 500/mm^3

  • NOTA: O fator de crescimento não é permitido dentro de 7 dias após a avaliação ANC, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença

• Sem envolvimento da medula óssea: plaquetas ≥ 75.000/mm^3 com envolvimento da medula óssea: plaquetas ≥ 30.000/mm^3

  • NOTA: As transfusões de plaquetas não são permitidas dentro de 7 dias após a avaliação plaquetária, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 × LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN OU depuração de creatinina ≥ 30 mL/min por exame de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault
• Se não estiver recebendo anticoagulantes: Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN, se estiver em terapia anticoagulante: O TP deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Se não estiver recebendo anticoagulantes: tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN, se estiver em terapia anticoagulante: o PTT deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

• Soronegativo para vírus da hepatite C (HCV), vírus da hepatite B (HBV) (negativo para antígeno de superfície) OU

  • Se for seropositivo para HBV ou HCV, deve ser realizada quantificação de ácidos nucleicos. A carga viral deve ser indetectável. Pacientes com infecção oculta ou prévia pelo VHB (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] negativo e anticorpo central da hepatite B [HBcAb] positivo) podem ser incluídos se o ácido desoxirribonucléico (DNA) do VHB for indetectável, se estiverem dispostos a se submeter a testes de DNA em dia 1 de cada ciclo e a cada três meses durante pelo menos 12 meses após o último ciclo do tratamento do estudo

• Os participantes com VIH são elegíveis se cumprirem TODOS os seguintes requisitos:

  • Contagem de CD4 > 350 células/uL na triagem
  • A carga viral do VIH está abaixo do nível detectável de acordo com os testes disponíveis localmente

  • Estão em regime estável de terapia antirretroviral (TARV) por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo

    • NOTA: A TARV inclui medicamentos que NÃO são indutores fortes do CYP3A4 (os participantes que recebem TARV que são indutores fortes do CYP3A4 não são elegíveis para serem incluídos no estudo).

  • Os testes de rastreio do VIH não são necessários, a menos que:

    • História conhecida de infecção por HIV
    • Conforme exigido pela autoridade de saúde local
  • Estão em conformidade com seu TARV NOTA: Se o participante tiver tido uma infecção oportunista definidora de AIDS nos últimos 12 meses antes da triagem, ele não será elegível para ser incluído no estudo
• Pessoa com potencial para engravidar (POCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez
• Participantes atribuídos ao sexo masculino no nascimento:

Se for capaz de produzir esperma, o participante concorda com o seguinte durante o período de intervenção e pelo menos pelo tempo necessário para eliminar cada intervenção do estudo após a última dose da intervenção do estudo. O período de tempo necessário para continuar a contracepção para cada intervenção do estudo é:

• Nemtabrutinibe: 12 dias
• Rituximabe: 3 meses
• Abster-se de relações sexuais peniano-vaginais como seu estilo de vida preferido e habitual (abstinência de longo prazo e persistente) e concorda em permanecer abstinente OU
• Usa contracepção conforme detalhado abaixo, a menos que seja confirmado que é azoospérmico (vasectomizado ou secundário a causa médica, documentado a partir da revisão do pessoal do centro dos registros médicos do participante, exame médico ou entrevista de histórico médico), conforme detalhado abaixo:

• Usa preservativo peniano/externo e não participante com potencial para engravidar que não está grávida e também deve ser avisado sobre o benefício para esse parceiro usar um método contraceptivo adicional, pois o preservativo pode romper ou vazar.

  • Nota: Os participantes capazes de produzir ejaculação cuja parceira esteja grávida ou amamentando devem concordar em usar preservativo peniano/externo durante cada episódio de atividade sexual em que o parceiro esteja em risco de exposição a drogas por meio da ejaculação.

• O uso de contraceptivos por participantes capazes de produzir espermatozóides deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos contraceptivos para aqueles que participam de estudos clínicos. Se os requisitos de contracepção no rótulo local para qualquer uma das intervenções do estudo forem mais rigorosos do que os requisitos acima, os requisitos do rótulo local deverão ser seguidos

  • Participantes atribuídos ao sexo feminino no nascimento:

Uma participante com sexo feminino no nascimento é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando, e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

• Não é uma pessoa com potencial para engravidar (POCBP) OU

• É um POCBP e:

  • Usa um método contraceptivo altamente eficaz (com taxa de falha < 1% ao ano), com baixa dependência do usuário, ou se abstém de relações peniano-vaginais como estilo de vida preferido e habitual (abstinência de longo prazo e persistente). ), durante o período de intervenção e pelo menos durante o tempo necessário para eliminar cada intervenção do estudo após a última dose da intervenção do estudo. O período de tempo necessário para continuar a contracepção para cada intervenção do estudo é:
  • Nemtabrutinibe: 1 mês
  • Rituximabe: 12 meses
  • O investigador deve avaliar o potencial de falha do método contraceptivo (ou seja, não adesão, iniciado recentemente) em relação à primeira dose da intervenção do estudo. O uso de contraceptivos por POCBPs deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos contraceptivos para aqueles que participam de estudos clínicos. Se os requisitos de contracepção no rótulo local para qualquer uma das intervenções do estudo forem mais rigorosos do que os requisitos acima, os requisitos do rótulo local deverão ser seguidos.
• Tem um teste de gravidez negativo altamente sensível (urina ou soro), conforme exigido pelos regulamentos locais, dentro de 24 horas (para teste de urina) ou 72 horas (para teste de soro) antes da primeira dose da intervenção do estudo. Se um teste de urina não puder ser confirmado como negativo (por exemplo, um resultado ambíguo), é necessário um teste sérico de gravidez. Nesses casos, a participante deve ser excluída da participação se o resultado sérico de gravidez for positivo.
• Abstém-se de amamentar durante o período de intervenção do estudo e por pelo menos 30 dias após a intervenção do estudo com nemtabrutinibe.
• A história médica, a história menstrual e a atividade sexual recente foram revisadas pelo investigador para diminuir o risco de inclusão de um POCBP com uma gravidez precoce não detectada

Critérios de exclusão:

• Uso crônico de corticosteroide sistêmico > 20 mg/dia de prednisona ou equivalente. Os pacientes que receberam tratamento com corticosteroides com ≤ 20 mg/dia de prednisona ou equivalente devem estar documentados como recebendo uma dose estável de pelo menos 4 semanas de duração antes do dia 1 do ciclo 1. Os pacientes podem ter recebido um curso breve (≤ 14 dias) de esteróides sistêmicos (≤ 100 mg equivalente de prednisona por dia) antes do início da terapia do estudo para controle dos sintomas relacionados ao linfoma
• História de distúrbio hemorrágico grave definido como uma condição congênita ou adquirida em curso que leva a um aumento na probabilidade de sangramento

• Doença cardíaca instável, conforme definida por um dos seguintes:

  • Infarto agudo do miocárdio (IM) nos últimos 6 meses
  • Insuficiência cardíaca classe III-IV da NYHA (New York Heart Association)
  • Angina instável (sintomas de angina em repouso) ou angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses)
• Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) (definido como intervalo QT corrigido de Fridericia [QTcF]> 450 mseg) ou outras anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG), incluindo bloqueio atrioventricular (AV) de segundo grau tipo II, bloqueio AV de terceiro grau ou bradicardia (frequência ventricular menos de 50 batimentos/min)
• Positivo para o vírus da hepatite C (HCV) por reação em cadeia da polimerase (PCR) na triagem. O teste só é necessário se o anticorpo da hepatite (hep) C for positivo
• Infecção oportunista definidora de AIDS nos últimos 12 meses antes da triagem
• Alergia/sensibilidade conhecida (≥ grau 3) ao nemtabrutinib ou a qualquer um dos excipientes; história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes do estudo
• Doença não controlada clinicamente significativa
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas do leito ungueal) no momento da inscrição no estudo ou qualquer episódio importante de infecção (conforme avaliado pelo investigador) dentro de 4 semanas antes do primeiro tratamento do estudo
• Linfoma primário ou secundário do sistema nervoso central (SNC) no momento do recrutamento ou história de linfoma do SNC
• Outra malignidade ativa. As exceções incluem malignidade tratada com intenção curativa e nenhuma doença ativa conhecida presente por ≥ 2 anos antes do início do protocolo de terapia; câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno (melanoma in situ) tratado adequadamente sem evidência de doença; carcinomas in situ tratados adequadamente (por exemplo, cervical, esofágico, etc.) sem evidência de doença; câncer de próstata assintomático tratado com estratégia de “observar e esperar”
• POCBP: grávida ou amamentando
• Pacientes com disfunção gastrointestinal e/ou condição médica clinicamente significativa de má absorção, doença inflamatória intestinal, condições crônicas que se manifestam com diarreia, náusea refratária, vômito ou qualquer outra condição que interfira significativamente na absorção do medicamento (por exemplo, cirurgia de bypass gástrico, gastrectomia)
• Qualquer outra condição que possa, no julgamento do investigador, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)