Nemtabrutynib z rytuksymabem w leczeniu pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza

Kryteria włączenia:

• Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub prawnie upoważnionego przedstawiciela.

  • W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji
• Wiek: ≥ 18 lat
• Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna (ECOG) ≤ 2

• Rozpoznanie MCL ustalone na podstawie oceny histologicznej, obejmujące jedno z poniższych:

  • Immunohistochemia biopsji
  • Cytometria przepływowa biopsji

• Wymagające leczenia MCL i w przypadku którego nie stosowano wcześniej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej

  • Dozwolona jest radioterapia miejscowa w dawce nieprzekraczającej całkowitej dawki 20 greyów (Gy) co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

• Wyniki badań laboratoryjnych, radiograficznych i fizykalnych i/lub objawy przypisywane MCL.

  • Do badania można włączyć bezobjawowych pacjentów z blastoidą lub wariantem pleomorficznym
• Radiologicznie mierzalne powiększenie węzłów chłonnych lub pozawęzłowy nowotwór układu limfatycznego (zgodnie z definicją klasyfikacji chłoniaka nieziarniczego z Lugano [NHL])

• Bez zajęcia szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm^3, z zajęciem szpiku kostnego: ANC ≥ 500/mm^3

  • UWAGA: Czynnik wzrostu nie jest dozwolony w ciągu 7 dni od oceny ANC, chyba że cytopenia jest wtórna do zaangażowania choroby

• Bez zajęcia szpiku kostnego: płytki krwi ≥ 75 000/mm^3 z zajęciem szpiku kostnego: płytki krwi ≥ 30 000/mm^3

  • UWAGA: Transfuzje płytek krwi nie są dozwolone w ciągu 7 dni od oceny płytek krwi, chyba że cytopenia jest następstwem choroby
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN w przypadku uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 × GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN
• Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN LUB klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min na 24-godzinne badanie moczu lub wzór Cockcrofta-Gaulta
• Jeśli nie otrzymujesz leków przeciwzakrzepowych: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN, jeśli stosujesz terapię przeciwzakrzepową: PT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• W przypadku nieotrzymania leków przeciwzakrzepowych: czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN, w przypadku leczenia przeciwzakrzepowego: aPTT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

• Seronegatywny w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (ujemny pod względem antygenu powierzchniowego) LUB

  • Jeżeli wynik jest seropozytywny pod względem HBV lub HCV, należy przeprowadzić oznaczenie ilościowe kwasu nukleinowego. Poziom wirusa musi być niewykrywalny. Pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (określanym jako ujemny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatnie przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcAb]) mogą zostać włączeni, jeśli kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) HBV jest niewykrywalny, jeśli wyrażą chęć poddania się badaniu DNA dniu 1 każdego cyklu i co trzy miesiące przez co najmniej 12 miesięcy po ostatnim cyklu badanego leczenia

• Uczestnicy zakażeni wirusem HIV kwalifikują się, jeśli spełniają WSZYSTKIE poniższe kryteria:

  • Liczba CD4 > 350 komórek/uL podczas badania przesiewowego
  • Według lokalnie dostępnych testów miano wirusa HIV jest poniżej poziomu wykrywalnego

  • Stosują stabilny schemat terapii przeciwretrowirusowej (ART) przez co najmniej 4 tygodnie przed przystąpieniem do badania

    • UWAGA: ART obejmuje leki, które NIE są silnymi induktorami CYP3A4 (uczestnicy otrzymujący ART, które są silnymi induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się do włączenia do badania).

  • Testy przesiewowe na obecność wirusa HIV nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia wirusem HIV
    • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia
  • Są zgodne ze swoją UWAGA ART: Jeżeli uczestnik w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym cierpiał na AIDS wskazujące na infekcję oportunistyczną, nie kwalifikuje się do włączenia do badania
• Osoba w wieku rozrodczym (POCBP): ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Uczestnikom przypisano płeć męską po urodzeniu:

Jeżeli uczestnik jest w stanie wyprodukować nasienie, zgadza się na poniższe warunki w okresie interwencji i co najmniej przez czas niezbędny do wyeliminowania każdej interwencji w ramach badania po ostatniej dawce interwencji w ramach badania. Czas wymagany do kontynuowania antykoncepcji w przypadku każdej interwencji badawczej wynosi:

• Nemtabrutynib: 12 dni
• Rytuksymab: 3 miesiące
• Powstrzymuje się od stosunków prąciowo-pochwowych jako preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i trwała) i zgadza się pozostać abstynentem LUB
• Stosuje antykoncepcję zgodnie z opisem poniżej, chyba że potwierdzono jej azoospermię (po wazektomii lub z przyczyn medycznych, co jest udokumentowane na podstawie przeglądu dokumentacji medycznej uczestnika, badania lekarskiego lub wywiadu z wywiadem lekarskim) zgodnie z poniższym opisem:

• Używa prezerwatywy na prącie/zewnętrznej oraz przez osobę niebędącą w wieku rozrodczym, która nie jest obecnie w ciąży i należy również poinformować tego partnera o korzyściach wynikających ze stosowania dodatkowej metody antykoncepcji, ponieważ prezerwatywa może pęknąć lub wyciekać.

  • Uwaga: Uczestnicy zdolne do wytworzenia ejakulatu, których partnerka jest w ciąży lub karmi piersią, muszą zgodzić się na używanie prezerwatywy na prącie/zewnętrznej podczas każdego epizodu aktywności seksualnej, podczas którego partner jest narażony na ryzyko narażenia na lek poprzez ejakulat.

• Stosowanie antykoncepcji przez uczestniczki zdolne do wytwarzania nasienia powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji obowiązującymi osoby biorące udział w badaniach klinicznych. Jeżeli wymagania dotyczące antykoncepcji podane na lokalnej etykiecie dowolnej interwencji objętej badaniem są bardziej rygorystyczne niż powyższe wymagania, należy przestrzegać wymogów na lokalnej etykiecie

  • Uczestnikom przypisano płeć żeńską po urodzeniu:

Uczestnik, któremu przy urodzeniu przypisano płeć żeńską, kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią, i ma zastosowanie co najmniej jeden z następujących warunków:

• Nie jest osobą w wieku rozrodczym (POCBP) LUB

• Jest POCBP i:

  • Stosuje metodę antykoncepcji, która jest wysoce skuteczna (ze wskaźnikiem niepowodzenia < 1% rocznie), przy niskim stopniu uzależnienia od użytkownika lub powstrzymuje się od stosunków prąciowo-pochwowych jako preferowany i zwykły styl życia (abstynencja długoterminowa i trwała) ), w okresie interwencji i co najmniej przez czas niezbędny do wyeliminowania każdej interwencji badawczej po ostatniej dawce interwencji badawczej. Czas wymagany do kontynuowania antykoncepcji w przypadku każdej interwencji badawczej wynosi:
  • Nemtabrutynib: 1 miesiąc
  • Rytuksymab: 12 miesięcy
  • Badacz powinien ocenić możliwość niepowodzenia metody antykoncepcji (tj. niedawno rozpoczętego nieprzestrzegania zaleceń) w związku z pierwszą dawką badanej interwencji. Stosowanie antykoncepcji przez POCBP powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych. Jeżeli wymagania dotyczące antykoncepcji podane na lokalnej etykiecie dowolnej interwencji objętej badaniem są bardziej rygorystyczne niż powyższe wymagania, należy przestrzegać wymogów na lokalnej etykiecie.
• Uzyskał negatywny, bardzo czuły test ciążowy (mocz lub surowica), zgodnie z wymogami lokalnych przepisów, w ciągu 24 godzin (w przypadku badania moczu) lub 72 godzin (w przypadku badania surowicy) przed pierwszą dawką badanej interwencji. Jeśli wynik badania moczu nie może zostać potwierdzony jako negatywny (np. jest niejednoznaczny), wymagane jest wykonanie testu ciążowego z surowicy. W takich przypadkach uczestniczka musi zostać wykluczona z udziału, jeżeli wynik testu ciążowego w surowicy będzie dodatni.
• Wstrzymuje się od karmienia piersią w okresie interwencji w ramach badania i przez co najmniej 30 dni po interwencji w ramach badania z użyciem nemtabrutynibu.
• Badacz przeanalizował historię medyczną, historię menstruacji i niedawną aktywność seksualną, aby zmniejszyć ryzyko włączenia POCBP w przypadku wczesnej niewykrytej ciąży

Kryteria wykluczenia:

• Przewlekłe ogólnoustrojowe stosowanie kortykosteroidów > 20 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika. Należy udokumentować, że pacjenci, którzy otrzymywali leczenie kortykosteroidami w dawce ≤ 20 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika, przyjmowali stałą dawkę przez co najmniej 4 tygodnie przed 1. dniem 1. cyklu. Pacjenci mogli otrzymywać krótki (≤ 14 dni) cykl steroidów o działaniu ogólnoustrojowym (odpowiednik ≤ 100 mg prednizonu na dobę) przed rozpoczęciem badanego leczenia w celu kontroli objawów związanych z chłoniakiem
• Ciężkie zaburzenia krwawienia w wywiadzie definiowane jako utrzymująca się choroba wrodzona lub nabyta, która prowadzi do zwiększonego prawdopodobieństwa krwawienia

• Niestabilna choroba serca definiowana przez jedno z poniższych:

  • Ostry zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Niewydolność serca klasy III-IV według NYHA (New York Heart Association).
  • Niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy w spoczynku) lub dławica piersiowa o nowym początku (rozpoczęła się w ciągu ostatnich 3 miesięcy)
• Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) (zdefiniowane jako skorygowany odstęp QT według Fridericii [QTcF] > 450 ms) lub inne istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), w tym blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia (AV) typu II, blok AV trzeciego stopnia lub bradykardia (częstość komór mniej niż 50 uderzeń/min)
• Wynik pozytywny na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) podczas badania przesiewowego. Badanie wymagane tylko w przypadku dodatniego wyniku na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C
• Zakażenie oportunistyczne definiujące AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Znana alergia/wrażliwość (≥ stopnia 3) na nemtabrutynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą; historia reakcji alergicznych przypisanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do badanych środków
• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba
• Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, prątkowa, pasożytnicza lub inna (z wyjątkiem infekcji grzybiczych łożyska paznokcia) w chwili włączenia do badania lub jakikolwiek poważny epizod infekcji (w ocenie badacza) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem
• Pierwotny lub wtórny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w momencie rekrutacji lub chłoniak OUN w wywiadzie
• Inny aktywny nowotwór złośliwy. Wyjątki obejmują nowotwory złośliwe leczone w zamiarze wyleczenia i brak znanej aktywnej choroby występującej przez ≥ 2 lata przed rozpoczęciem terapii według protokołu; odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub złośliwy nowotwór soczewicowaty (czerniak in situ) bez cech choroby; odpowiednio leczone nowotwory in situ (np. szyjki macicy, przełyku itp.) bez objawów choroby; bezobjawowego raka prostaty leczonego metodą „obserwuj i czekaj”.
• POCBP: Ciąża lub karmienie piersią
• Pacjenci z dysfunkcją przewodu pokarmowego i (lub) klinicznie istotnym stanem złego wchłaniania, chorobą zapalną jelit, chorobami przewlekłymi objawiającymi się biegunką, opornymi na leczenie nudnościami, wymiotami lub jakimkolwiek innym stanem, który znacząco zakłóca wchłanianie leku (np. operacja bajpasu żołądka, resekcja żołądka).
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na względy bezpieczeństwa procedur badania klinicznego
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)