Nemtabrutinib con rituximab per il trattamento di pazienti con linfoma mantellare

Criteri di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato.

  • Il consenso, ove appropriato, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali
• Età: ≥ 18 anni
• Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) ≤ 2

• Diagnosi di MCL stabilita mediante valutazione istologica che include uno dei seguenti:

  • Immunoistochimica della biopsia
  • Citometria a flusso della biopsia

• Che richiedono un trattamento per il MCL e per i quali non sono state ricevute precedenti terapie antitumorali sistemiche

  • È consentita la radioterapia locale che non superi una dose totale di 20 grigi (Gy) almeno 2 settimane prima della prima dose della terapia in studio

• Risultati di laboratorio, radiografici, esami fisici e/o sintomi attribuibili al MCL.

  • Possono essere arruolati pazienti asintomatici con variante blastoide o pleomorfa
• Linfoadenopatia o tumore maligno linfoide extranodale misurabile radiograficamente (come definito dalla classificazione di Lugano per il linfoma non Hodgkin [NHL])

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm^3, con coinvolgimento del midollo osseo: ANC ≥ 500/mm^3

  • NOTA: il fattore di crescita non è consentito entro 7 giorni dalla valutazione dell'ANC, a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: piastrine ≥ 75.000/mm^3 con coinvolgimento del midollo osseo: piastrine ≥ 30.000/mm^3

  • NOTA: le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 7 giorni dalla valutazione delle piastrine, a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia
• Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) O bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN OPPURE clearance della creatinina ≥ 30 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault
• Se non si assumono anticoagulanti: rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN, se in terapia anticoagulante: il PT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Se non si assumono anticoagulanti: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, se in terapia anticoagulante: l'aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• Sieronegativo per il virus dell'epatite C (HCV), virus dell'epatite B (HBV) (antigene di superficie negativo) OPPURE

  • Se sieropositivo per HBV o HCV, è necessario eseguire la quantificazione dell'acido nucleico. La carica virale non deve essere rilevabile. I pazienti con infezione occulta o precedente da HBV (definiti come antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e anticorpo core dell'epatite B positivo [HBcAb]) possono essere inclusi se l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV non è rilevabile, se sono disposti a sottoporsi al test del DNA su il giorno 1 di ogni ciclo e ogni tre mesi per almeno 12 mesi dopo l'ultimo ciclo di trattamento in studio

• I partecipanti con HIV sono idonei se soddisfano TUTTI i seguenti requisiti:

  • Conta dei CD4 > 350 cellule/μL allo screening
  • La carica virale dell'HIV è inferiore al livello rilevabile secondo i test disponibili localmente

  • - Seguano un regime stabile di terapia antiretrovirale (ART) per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio

    • NOTA: l'ART include farmaci che NON sono forti induttori del CYP3A4 (i partecipanti che ricevono ART che sono forti induttori del CYP3A4 non sono idonei a essere inclusi nello studio).

  • I test di screening per l’HIV non sono richiesti a meno che:

    • Storia nota di infezione da HIV
    • Come disposto dall'Azienda Sanitaria Locale
  • Sono conformi alla loro ART NOTA: se il partecipante ha avuto un'infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi prima dello screening, non è idoneo a essere incluso nello studio
• Persona in età fertile (POCBP): test di gravidanza su siero o urine negativo. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• Ai partecipanti è stato assegnato il sesso maschile alla nascita:

Se in grado di produrre sperma, il partecipante accetta quanto segue durante il periodo di intervento e almeno per il tempo necessario per eliminare ciascun intervento in studio dopo l'ultima dose dell'intervento in studio. Il periodo di tempo necessario per continuare la contraccezione per ciascun intervento in studio è:

• Nemtabrutinib: 12 giorni
• Rituximab: 3 mesi
• Si astiene dal rapporto pene-vagina come stile di vita abituale e preferito (astinenza a lungo termine e persistente) e accetta di rimanere astinente OPPURE
• Utilizza la contraccezione come descritto di seguito a meno che non venga confermato che è azoospermico (vasectomizzato o secondario a causa medica, documentato dall'esame da parte del personale della struttura delle cartelle cliniche del partecipante, dall'esame medico o dal colloquio sull'anamnesi) come dettagliato di seguito:

• Utilizza un preservativo penieno/esterno in soggetti non partecipanti in età fertile che non sono attualmente in gravidanza e devono essere informati del vantaggio per il partner di utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo, poiché il preservativo potrebbe rompersi o perdere.

  • Nota: i partecipanti in grado di produrre eiaculato il cui partner è incinta o allatta al seno devono accettare di utilizzare il preservativo penieno/esterno durante ogni episodio di attività sessuale in cui il partner è a rischio di esposizione al farmaco tramite l'eiaculato.

• L'uso di contraccettivi da parte di partecipanti in grado di produrre sperma deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per i partecipanti agli studi clinici. Se i requisiti di contraccezione nell'etichetta locale per uno qualsiasi degli interventi dello studio sono più rigorosi dei requisiti di cui sopra, devono essere seguiti i requisiti dell'etichetta locale

  • Ai partecipanti è stato assegnato il sesso femminile alla nascita:

Un partecipante a cui è stato assegnato il sesso femminile alla nascita può partecipare se non è incinta o non allatta al seno e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

• Non è una persona in età fertile (POCBP) OPPURE

• È un POCBP e:

  • Utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento < 1% all'anno), con bassa dipendenza da parte dell'utente, o si astiene dai rapporti penieno-vaginali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente ), durante il periodo di intervento e per almeno il tempo necessario per eliminare ciascun intervento in studio dopo l'ultima dose dell'intervento in studio. Il periodo di tempo necessario per continuare la contraccezione per ciascun intervento in studio è:
  • Nemtabrutinib: 1 mese
  • Rituximab: 12 mesi
  • Lo sperimentatore deve valutare il potenziale fallimento del metodo contraccettivo (vale a dire, non conformità, iniziato di recente) in relazione alla prima dose dell'intervento in studio. L’uso contraccettivo da parte dei POCBP deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per coloro che partecipano agli studi clinici. Se i requisiti di contraccezione nell'etichetta locale per uno qualsiasi degli interventi dello studio sono più rigorosi dei requisiti di cui sopra, devono essere seguiti i requisiti dell'etichetta locale.
• Presentare un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urina o siero) come richiesto dalle normative locali entro 24 ore (per il test delle urine) o 72 ore (per il test del siero) prima della prima dose dell'intervento dello studio. Se un test delle urine non può essere confermato come negativo (ad esempio, un risultato ambiguo), è necessario un test di gravidanza sul siero. In tali casi, la partecipante deve essere esclusa dalla partecipazione se il risultato della gravidanza sul siero è positivo.
• Si astiene dall'allattamento al seno durante il periodo di intervento dello studio e per almeno 30 giorni dopo l'intervento dello studio con nemtabrutinib.
• L'anamnesi medica, l'anamnesi mestruale e l'attività sessuale recente sono state esaminate dallo sperimentatore per ridurre il rischio di inclusione di un POCBP con una gravidanza precoce non rilevata

Criteri di esclusione:

• Uso cronico di corticosteroidi sistemici > 20 mg/die di prednisone o equivalente. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento con corticosteroidi con ≤ 20 mg/die di prednisone o equivalente devono essere documentati come trattati con una dose stabile della durata di almeno 4 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1. I pazienti possono aver ricevuto un breve ciclo (≤ 14 giorni) di steroidi sistemici (≤ 100 mg di prednisone equivalente al giorno) prima dell'inizio della terapia in studio per il controllo dei sintomi correlati al linfoma
• Storia di grave disturbo emorragico definito come una condizione congenita o acquisita in corso che porta ad una maggiore probabilità di sanguinamento

• Malattia cardiaca instabile come definita da uno dei seguenti:

  • Infarto miocardico acuto (MI) negli ultimi 6 mesi
  • Classe III-IV di insufficienza cardiaca NYHA (New York Heart Association).
  • Angina instabile (sintomi di angina a riposo) o angina di nuova insorgenza (iniziata negli ultimi 3 mesi)
• Prolungamento del QT corretto (QTc) (definito come intervallo QT corretto di Fridericia [QTcF] > 450 msec) o altre anomalie significative dell'elettrocardiogramma (ECG) inclusi blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado di tipo II, blocco AV di terzo grado o bradicardia (frequenza ventricolare meno di 50 battiti/min)
• Positivo al virus dell'epatite C (HCV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) allo screening. Il test è richiesto solo se l'anticorpo dell'epatite (hep) C è positivo
• Infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi prima dello screening
• Allergia/sensibilità nota (≥ grado 3) a nemtabrutinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti; storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti in studio
• Malattia incontrollata clinicamente significativa
• Infezione batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo attiva nota (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio o qualsiasi episodio importante di infezione (secondo la valutazione dello sperimentatore) entro 4 settimane prima del primo trattamento in studio
• Linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) primario o secondario al momento del reclutamento o storia di linfoma del SNC
• Altra neoplasia attiva. Le eccezioni includono tumori maligni trattati con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente per ≥ 2 anni prima dell'inizio della terapia del protocollo; cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna (melanoma in situ) adeguatamente trattato senza evidenza di malattia; carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad esempio, cervicale, esofageo, ecc.) senza evidenza di malattia; cancro alla prostata asintomatico gestito con la strategia "guarda e aspetta".
• POCBP: gravidanza o allattamento
• Pazienti con disfunzione gastrointestinale e/o condizione medica clinicamente significativa di malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale, condizioni croniche che si manifestano con diarrea, nausea refrattaria, vomito o qualsiasi altra condizione che interferisca in modo significativo con l'assorbimento del farmaco (ad es. intervento di bypass gastrico, gastrectomia)
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)