多抗原特异性 CD8+ T 细胞联合地西他滨和淋巴细胞清除化疗用于治疗匹配供体同种异体造血细胞移植后复发或难治性 AML 或 MDS 患者

纳入标准：

• 参与者：参与者和/或合法授权代表的书面知情同意书以及捐赠者的书面知情同意书
• 参与者：同意使用诊断性肿瘤活检的档案组织（如果无法获得，经研究主要研究者 [PI] 批准可给予例外情况）
• 参与者： 年龄： ≥ 18 岁
• 参与者：东部肿瘤合作组 (ECOG) ≤ 1 或卡诺夫斯基评分 (KPS) ≥ 70

• 参与者：确诊为 AML/MDS，在匹配供体的同种异体造血细胞移植 (HCT) 后复发或难治。

  • 难治性 - 通过多色流式细胞术 (MFC) 或逆转录聚合酶链反应 (RT qPCR) 未能实现微小残留病 (CRMRD) (-) 完全缓解
  • 复发 - 在同种异体 HCT 诱导或通过同种异体 HCT 作为巩固治疗维持的 CRMRD(-) 后，通过形态学（形态学复发）或 MFC 或 RT-qPCR 分析（MRD[+] 复发）检测克隆异常骨髓母细胞治疗。

注意：在筛选时符合复发/难治性 (r/r) AML/MDS 方案定义并随后在方案指定的桥接治疗后达到 CRMRD(-) 缓解状态的患者将仍有资格继续参与本研究

• 参与者：同种异体 HCT 后至少 100 天
• 参与者：在人类白细胞抗原 (HLA) -A、-B、-C 和 -DRB1 的 8 个位点中的 8 个位点进行供体匹配（每个位点均通过基于脱氧核糖核酸 [DNA] 的方法进行高分辨率分型）
• 参与者：通过基于高分辨率序列的分型方法确定 HLA-A*0201 的表达
• 参与者：总胆红素 ≤ 1.5 X 正常上限 (ULN)（除非患有吉尔伯特病）（在同意后 28 天内进行）
• 参与者：天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN（同意后 28 天内进行）
• 参与者：丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN（同意后 28 天内进行）
• 参与者：每 24 小时尿检或 Cockcroft-Gault 公式（在同意后 28 天内进行）血清肌酐 < 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min
• 参与者：左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50% 注意：在第一剂淋巴细胞清除化疗之前进行
• 参与者：如果能够进行肺功能测试：一秒用力呼气量 (FEV1)、用力肺活量 (FVC) 和一氧化碳弥散肺活量 (DLCO)（弥散能力）≥ 预测值的 50%（针对血红蛋白进行校正） )（同意后28天内进行）
• 参与者：如果无法进行肺功能测试：室内空气中的氧 (O2) 饱和度 > 92%（同意后 28 天内进行）

• 参与者：HIV 抗原/抗体 (Ag/Ab) 组合、丙型肝炎病毒 (HCV)、活动性乙型肝炎病毒 (HBV)（表面抗原阴性）和梅毒（快速血浆反应素 [RPR]）血清阴性（将在同意后28天）

  • 如果呈阳性，则必须进行丙型肝炎核糖核酸 (RNA) 定量。 或者
  • 如果 HIV、HCV 或 HBV 血清呈阳性，则必须进行核酸定量。 病毒载量必须无法检测到
• 参与者：育龄妇女 (WOCBP)：尿液或血清妊娠测试呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验（同意后28天内进行）

• 参与者：具有生育能力的女性和男性同意在研究过程中使用有效的节育方法或在完成最后一个方案治疗周期后至少 3 个月内避免异性恋活动。

  • 生育潜力定义为未进行绝育手术（男性和女性）或没有月经超过 1 年（仅限女性）
• 捐赠者：确定的捐赠者必须是其干细胞用于研究参与者的同种异体 HCT 的捐赠者
• 捐献者：捐献者的血细胞比容值≥35%
• 捐赠者：捐赠者的血小板计数> 100,000/微升
• 开始第 1 周期的标准：NEXI-001 产品出厂时带有分析证书 (COA)
• 开始第 1 周期的标准：治疗前一周内进行骨髓抽吸和骨髓活检，以了解基线疾病状态（所有疾病状态都有资格进行）和相关研究
• 开始第 1 周期的标准：通过聚合酶链式反应 (PCR) 分析，供体 T 细胞嵌合度≥ 50%
• 进入第 1 周期的标准：先前抗癌治疗的非血液学急性毒性反应（脱发除外）完全恢复至 ≤ 1 级
• 开始第 1 周期的标准：总胆红素 ≤ 1.5 X ULN（除非患有吉尔伯特病）（在周期治疗开始前 2 天内进行）
• 开始第 1 周期的标准：AST =< 2.5 x ULN（在周期治疗开始前 2 天内进行）
• 开始第 1 周期的标准： ALT =< 2.5 x ULN（在周期治疗开始前 2 天内进行）
• 开始第 1 周期的标准：每 24 小时尿检或 Cockcroft-Gault 公式（在周期治疗开始前 2 天内进行）血清肌酐 < 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min
• 开始周期 1 的标准： 如果未接受抗凝剂：国际标准化比率 (INR) 或凝血酶原 (PT) ≤ 1.5 x ULN。 如果接受抗凝治疗：PT 必须在抗凝剂预期使用的治疗范围内（在周期治疗开始前 2 天内进行）
• 开始第 1 周期的标准： 如果未接受抗凝剂：活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN。 如果接受抗凝治疗：aPTT 必须在抗凝剂预期使用的治疗范围内（在周期治疗开始前 2 天内进行）

• 开始周期 1 的标准：左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%（在周期治疗开始前 2 天内进行）

  • 注意：在第一次 LD 化疗之前进行
• 开始周期 1 的标准：校正 QT (QTc) ≤ 480 ms（在周期治疗开始前 2 天内进行）
• 开始第 1 周期的标准：室内空气中的 O2 饱和度 > 92%（在周期治疗开始前 2 天内进行）
• 开始第 1 周期的标准： 有生育能力的女性 (WOCBP)：尿液或血清妊娠测试呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验（在周期治疗开始前2天内进行）
• 开始第 1 周期的标准：第 1 周期治疗开始前 30 天内使用研究药物或器械
• NEXI-001 纳入标准：总胆红素 ≤ 2.5 X ULN（除非患有吉尔伯特病）（在 NEXI-001 输注前 1 天内进行）
• NEXI-001 纳入标准：AST =< 3 x ULN（在 NEXI-001 输注前 1 天内进行）
• NEXI-001 纳入标准：血清肌酐 < 2 mg/dL（在 NEXI-001 输注前 1 天内进行）
• NEXI-001 纳入标准：室内空气中 O2 饱和度 > 92%（在 NEXI-001 输注前 1 天内进行）
• 进入第 2 周期的标准：患者已达到至少稳定疾病的反应
• 进入第 2 周期的标准：ANC 必须至少为 1,​​000/uL，血小板至少为 50,000/uL 才能开始地西他滨
• 进入第 2 周期的标准：患者未经历过 ≥ 3 级的 NEXI-001 相关非血液学 AE，且在 72 小时内未缓解至 ≤ 2 级

排除标准：

• 参与者：之前接受过 2 次同种异体 (allo) HCT 的患者
• 参与者：自异基因 HCT 以来接受过 3 种以上抗白血病治疗方案的患者

• 参与者：在研究治疗前六个月内接种活病毒疫苗。

  • 允许接种灭活流感疫苗
• 参与者：活动性急性或慢性 GVHD
• 参与者：已知对 NEXI-001 T 细胞产品的任何成分或氟达拉滨、环磷酰胺、地西他滨或托珠单抗过敏
• 参与者：具有临床意义的未受控制的疾病

• 参与者：第二原发恶性肿瘤超过 2 年未缓解。 例外情况包括以下切除的病灶：

  • 非黑色素瘤皮肤癌。
  • 原位癌。
  • 子宫颈抹片检查显示鳞状上皮内病变。
  • 局限性前列腺癌（格里森评分 < 6）。
  • 原位黑色素瘤
• 参与者：仅限女性：怀孕或哺乳期

• 参与者：有临床意义的心血管疾病：

  • 开始淋巴细胞清除 (LD) 化疗前 6 个月内发生过心肌梗死或不稳定型心绞痛。
  • LD化疗开始前6个月内发生过脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
  • 有临床意义的心律失常
  • 未控制的高血压
  • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）
  • 心包炎或有临床意义的心包积液
  • 心肌炎

• 参与者：入组前 2 年内有导致终末器官损伤或需要全身免疫抑制或全身疾病缓解治疗的自身免疫性疾病史。

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者仍然符合资格。
  • 采用稳定的胰岛素治疗方案且病情得到控制的 1 型糖尿病患者仍然符合资格
• 参与者：入组后 4 周内经历过重大创伤或重大手术
• 参与者：痴呆或精神状态改变导致无法理解知情同意书

• 参与者：有癫痫发作或其他慢性临床显着神经系统疾病的病史。

  • 服用抗癫痫药物后癫痫发作得到良好控制且癫痫发作持续 ≥ 6 个月的患者仍符合资格
• 参与者：根据研究者的判断，由于临床研究程序的安全问题而禁止患者参与临床研究的任何其他情况
• 参与者：研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/后勤相关的合规问题）的潜在参与者
• 捐赠者：捐赠者在请求捐赠时正在怀孕或哺乳
• 捐献者：捐献者在白细胞分离术前一个月内注射了粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)
• 捐赠者：捐赠者患有活动性细菌或真菌感染，目前对抗菌治疗没有反应
• 开始第 1 周期的标准：第 1 周期治疗开始后 14 天内的其他抗白血病（桥接）治疗
• 开始第 1 周期的标准：患者在 LD 化疗开始时接受全身性皮质类固醇（> 20 mg/天强的松当量）或任何其他免疫抑制剂。 允许间歇性局部、吸入或鼻内皮质类固醇
• 开始第 1 周期的标准：活动性急性或慢性 GVHD（注：必须在第 1 周期治疗开始时已解决）
• 开始第 1 周期的标准：在安排 LD 化疗时，存在活动性或不受控制的感染，需要使用抗生素。 允许对先前控制的感染进行预防性和持续治疗
• 开始第 1 周期的标准：仅限女性：怀孕或哺乳期

• 开始第 1 周期的标准： 有临床意义的心血管疾病：

  • 开始LD化疗前6个月内发生过心肌梗死或不稳定型心绞痛
  • LD化疗开始前6个月内发生过脑血管意外或短暂性脑缺血发作
  • 有临床意义的心律失常
  • 未控制的高血压
  • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）
  • 心包炎或有临床意义的心包积液
  • 心肌炎
  • 癫痫病史或其他慢性临床显着神经系统疾病的病史。 服用抗癫痫药物后癫痫发作得到良好控制且癫痫发作持续 ≥ 6 个月的患者仍符合资格
• 继续开始第 1 周期的标准：根据研究者的判断，由于临床研究程序的安全问题而禁止患者参与临床研究的任何其他情况
• NEXI-001 排除标准：患者没有 NEXI-001 相关非血液学不良事件 (AE) 的证据，例如 细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）/巨噬细胞活化综合征（MAS）
• NEXI-001 排除标准：患者尚未制定任何治疗排除标准
• 进入第 2 周期的标准：患者尚未制定任何治疗排除标准