Cellules T CD8+ spécifiques multi-antigènes avec décitabine et chimiothérapie lymphodéplétive pour le traitement des patients atteints de LAM ou de SMD en rechute ou réfractaire après une allogreffe de cellules hématopoïétiques à partir d'un donneur apparié

Critères d'intégration :

• PARTICIPANT : Consentement éclairé documenté du participant et/ou de son représentant légalement autorisé et consentement éclairé documenté du donneur
• PARTICIPANT : Accord pour autoriser l'utilisation de tissus d'archives provenant de biopsies diagnostiques de tumeurs (en cas d'indisponibilité, des exceptions peuvent être accordées avec l'approbation du chercheur principal [IP] de l'étude)
• PARTICIPANT : Âge : ≥ 18 ans
• PARTICIPANT : Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 ou score de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70

• PARTICIPANT : Diagnostic confirmé de LAM/MDS qui a rechuté après ou est réfractaire à une allogreffe de cellules hématopoïétiques (HCT) provenant d'un donneur apparié.

  • Réfractaire - échec de l'obtention d'une réponse complète à la maladie résiduelle minimale (CRMRD) (-) par cytométrie en flux multicolore (MFC) ou réaction en chaîne par polymérase à transcription inverse (RT qPCR)
  • Rechute - détection de blastes myéloïdes clonaux anormaux par morphologie (rechute morphologique) ou par analyse MFC, ou RT-qPCR (rechute MRD[+]) après avoir atteint un CRMRD(-) induit par une HCT allogénique ou maintenu par une HCT allogénique administrée en consolidation thérapie.

Remarque : les patients qui répondent à la définition du protocole de rechute/réfractaire (r/r) AML/MDS lors du dépistage et qui obtiennent par la suite un statut de réponse CRMRD(-) après une thérapie de transition spécifiée dans le protocole resteront éligibles pour continuer à participer à cette étude.

• PARTICIPANT : Au moins 100 jours après l'HCT allogénique
• PARTICIPANT : Donneur compatible à 8 loci sur 8 pour l'antigène leucocytaire humain (HLA) -A, -B, -C et -DRB1 (chacun typé à haute résolution par des méthodes basées sur l'acide désoxyribonucléique [ADN])
• PARTICIPANT : Expression de HLA-A*0201 telle que déterminée par des méthodes de typage basées sur des séquences à haute résolution
• PARTICIPANT : Bilirubine totale ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si vous êtes atteint de la maladie de Gilbert) (à effectuer dans les 28 jours suivant le consentement)
• PARTICIPANT : Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN (à effectuer dans les 28 jours suivant le consentement)
• PARTICIPANT : Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (à réaliser dans les 28 jours suivant le consentement)
• PARTICIPANT : Créatinine sérique < 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min par test d'urine de 24 heures ou formule Cockcroft-Gault (à effectuer dans les 28 jours suivant le consentement)
• PARTICIPANT : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % Remarque : À effectuer avant la première dose de chimiothérapie de lymphodéplétion
• PARTICIPANT : S'il est capable d'effectuer des tests de la fonction pulmonaire : volume expiratoire forcé en une seconde (VEMS), capacité vitale forcée (CVF) et capacité pulmonaire diffuse pour le monoxyde de carbone (DLCO) (capacité de diffusion) ≥ 50 % de la valeur prévue (corrigée pour l'hémoglobine). ) (à effectuer dans les 28 jours suivant le consentement)
• PARTICIPANT : S'il est impossible d'effectuer des tests de la fonction pulmonaire : Saturation en oxygène (O2) > 92 % sur l'air ambiant (à effectuer dans les 28 jours suivant le consentement)

• PARTICIPANT : Séronégatif pour l'association antigène/anticorps du VIH (Ag/Ab), le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'hépatite B actif (VHB) (antigène de surface négatif) et la syphilis (réaction plasmatique rapide [RPR]) (à effectuer dans les 28 jours après le consentement)

  • En cas de résultat positif, une quantification de l’acide ribonucléique (ARN) de l’hépatite C doit être effectuée. OU
  • En cas de séropositivité au VIH, au VHC ou au VHB, une quantification des acides nucléiques doit être effectuée. La charge virale doit être indétectable
• PARTICIPANTE : Femmes en âge de procréer (WOCBP) : test de grossesse urinaire ou sérique négatif. Si le test d'urine est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire (à réaliser dans les 28 jours suivant le consentement)

• PARTICIPANT : Accord des femmes et des hommes en âge de procréer pour utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle au cours de l'étude jusqu'à au moins 3 mois après la fin du dernier cycle de protocole thérapeutique.

  • Potentiel de procréation défini comme n'ayant pas été stérilisé chirurgicalement (hommes et femmes) ou n'ayant pas été exempt de règles depuis > 1 an (femmes uniquement)
• DONATEUR : Le donneur identifié doit être celui dont les cellules souches ont été utilisées pour l'allo HCT du participant à la recherche.
• DONNEUR : La valeur de l'hématocrite du donneur est ≥ 35 %
• DONNEUR : la numération plaquettaire du donneur est > 100 000 par microlitre
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Le produit NEXI-001 est sorti de fabrication avec un certificat d'analyse (COA)
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Aspiration de moelle osseuse et biopsie de moelle osseuse dans la semaine précédant le traitement pour le statut de la maladie de base (tous les statuts de la maladie sont éligibles) et études corrélatives
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Chimérisme des lymphocytes T ≥ 50 % par rapport au donneur par analyse par réaction en chaîne par polymérase (PCR)
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Complètement rétabli à un grade ≤ 1 des effets toxiques aigus non hématologiques (sauf alopécie) d'un traitement anticancéreux antérieur
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN (sauf si vous êtes atteint de la maladie de Gilbert) (à effectuer dans les 2 jours précédant le début de la thérapie par cycle)
• CRITÈRES À PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : AST =< 2,5 x LSN (à réaliser dans les 2 jours précédant le début de la thérapie par cycle)
• CRITÈRES À PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : ALT =< 2,5 x LSN (à réaliser dans les 2 jours précédant le début de la thérapie par cycle)
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Créatinine sérique < 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min par test d'urine de 24 heures ou formule Cockcroft-Gault (à effectuer dans les 2 jours précédant le début de la thérapie par cycle)
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Si vous ne recevez pas d'anticoagulants : rapport international normalisé (INR) OU prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN. Si vous suivez un traitement anticoagulant : le PT doit être dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (à effectuer dans les 2 jours précédant le début de la thérapie par cycle)
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Si vous ne recevez pas d'anticoagulants : Temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. Si vous suivez un traitement anticoagulant : l'aPTT doit être dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (à effectuer dans les 2 jours précédant le début de la thérapie par cycle)

• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % (à effectuer dans les 2 jours précédant le début de la thérapie par cycle)

  • Remarque : à effectuer avant la première dose de chimiothérapie LD
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : QT corrigé (QTc) ≤ 480 ms (à réaliser dans les 2 jours précédant le début de la cyclothérapie)
• CRITÈRES À PROCÉDER POUR DÉBUT DU CYCLE 1 : Saturation en O2 > 92 % sur l'air ambiant (à réaliser dans les 2 jours précédant le début de la cyclothérapie)
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Femmes en âge de procréer (WOCBP) : Test de grossesse urinaire ou sérique négatif. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire (à effectuer dans les 2 jours précédant le début de la thérapie par cycle).
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Médicaments ou dispositifs expérimentaux dans les 30 jours précédant le début du traitement du cycle 1
• CRITÈRES D'INTÉGRATION DE NEXI-001 : Bilirubine totale ≤ 2,5 X LSN (sauf si vous êtes atteint de la maladie de Gilbert) (à effectuer dans les 1 jours précédant la perfusion de NEXI-001)
• CRITÈRES D'INTÉGRATION DE NEXI-001 : AST = < 3 x LSN (à effectuer dans les 1 jours précédant la perfusion de NEXI-001)
• CRITÈRES D'INTÉGRATION DE NEXI-001 : Créatinine sérique < 2 mg/dL (à effectuer dans les 1 jours précédant la perfusion de NEXI-001)
• CRITÈRES D'INTÉGRATION DE NEXI-001 : Saturation en O2 > 92 % dans l'air ambiant (à effectuer dans les 1 jours précédant la perfusion de NEXI-001)
• CRITÈRES POUR PASSER AU CYCLE 2 : Le patient a obtenu une réponse de la maladie au moins stable
• CRITÈRES POUR PASSER AU CYCLE 2 : L'ANC doit être d'au moins 1 000/uL et les plaquettes d'au moins 50 000/uL pour commencer la décitabine.
• CRITÈRES POUR PASSER AU CYCLE 2 : Le patient n'a pas présenté d'EI non hématologique lié à NEXI-001 de grade ≥ 3 qui ne s'est pas résolu à un grade ≤ 2 dans les 72 heures.

Critères d'exclusion :

• PARTICIPANT : Patients ayant déjà subi 2 HCT allogéniques (allo)
• PARTICIPANT : Patients ayant reçu plus de 3 schémas thérapeutiques anti-leucémiques depuis leur allo HCT

• PARTICIPANT : Vaccination avec un virus vivant dans les six mois précédant le traitement à l'étude.

  • La vaccination contre la grippe inactivée est autorisée
• PARTICIPANT : GVHD aiguë ou chronique active
• PARTICIPANT : Hypersensibilité connue à l'un des composants du produit à cellules T NEXI-001 ou à la fludarabine, au cyclophosphamide, à la décitabine ou au tocilizumab
• PARTICIPANT : Maladie incontrôlée cliniquement significative

• PARTICIPANT : Une deuxième tumeur maligne primaire qui n'est pas en rémission depuis > 2 ans. Les exceptions incluent les lésions réséquées suivantes :

  • Cancer de la peau autre que le mélanome.
  • Carcinome in situ.
  • Lésions épidermoïdes intraépithéliales au test Pap.
  • Cancer de la prostate localisé (score de Gleason < 6).
  • Mélanome in situ
• PARTICIPANTE : Femmes uniquement : enceintes ou allaitantes

• PARTICIPANT : Maladie cardiovasculaire cliniquement significative :

  • Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive (LD).
  • Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le début de la chimiothérapie LD.
  • Arythmie cardiaque cliniquement significative
  • Hypertension incontrôlée
  • Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association)
  • Péricardite ou épanchement péricardique cliniquement significatif
  • Myocardite

• PARTICIPANT : Antécédents de maladie auto-immune entraînant une lésion d'un organe terminal ou nécessitant une immunosuppression systémique ou un traitement systémique de modification de la maladie dans les 2 ans précédant l'inscription.

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et recevant une dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement restent éligibles.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé et recevant un régime d'insuline stable restent éligibles.
• PARTICIPANT : Traumatisme majeur ou intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant l'inscription
• PARTICIPANT : Démence ou état mental altéré qui empêche la compréhension du formulaire de consentement éclairé

• PARTICIPANT : Antécédents de convulsions ou d'autres troubles neurologiques chroniques cliniquement significatifs.

  • Les patients présentant des crises bien contrôlées sous traitement antiépileptique sans épisode convulsif depuis ≥ 6 mois restent éligibles.
• PARTICIPANT : Toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures de l'étude clinique.
• PARTICIPANT : participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)
• DONATEUR : La donneuse est enceinte ou allaite au moment du don demandé.
• DONATEUR : Le donneur a reçu un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) dans le mois précédant la leucaphérèse.
• DONATEUR : Le donneur a une infection bactérienne ou fongique active, qui ne répond actuellement pas au traitement antimicrobien
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Autres thérapies antileucémiques (de transition) dans les 14 jours suivant le début du traitement du cycle 1
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Patients recevant un corticostéroïde systémique (> 20 mg/jour d'équivalent prednisone) ou tout autre agent immunosuppresseur au moment du début de la chimiothérapie LD. Les corticostéroïdes topiques, inhalés ou intranasaux intermittents sont autorisés
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : GVHD aiguë ou chronique active (Remarque : doit avoir été résolue au moment du début du cycle 1 du traitement.
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Infection active ou incontrôlée nécessitant des antibiotiques au moment où la chimiothérapie LD est programmée. Un traitement prophylactique et continu en cas d'infection antérieure contrôlée est autorisé
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Femmes uniquement : Enceinte ou allaitante

• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Maladie cardiovasculaire cliniquement significative :

  • Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant le début de la chimiothérapie LD
  • Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le début de la chimiothérapie LD
  • Arythmie cardiaque cliniquement significative
  • Hypertension incontrôlée
  • Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association)
  • Péricardite ou épanchement péricardique cliniquement significatif
  • Myocardite
  • Antécédents de convulsions ou d'autres troubles neurologiques chroniques cliniquement significatifs. Les patients présentant des crises bien contrôlées sous traitement antiépileptique sans épisode convulsif depuis ≥ 6 mois restent éligibles.
• CRITÈRES POUR PROCÉDER AU DÉBUT DU CYCLE 1 : Toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures de l'étude clinique.
• CRITÈRE D'EXCLUSION DE NEXI-001 : Le patient ne présente aucun signe d'événements indésirables (EI) non hématologiques liés à NEXI-001, par ex. syndrome de libération des cytokines (CRS), syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS), lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH)/syndrome d'activation des macrophages (MAS)
• CRITÈRES D'EXCLUSION NEXI-001 : Le patient n'a développé aucun des critères d'exclusion du traitement.
• CRITÈRES POUR PASSER AU CYCLE 2 : Le patient n'a développé aucun des critères d'exclusion du traitement.