Multi-antigenspecifika CD8+ T-celler med decitabin och lymfodpletterande kemoterapi för behandling av patienter med återfall eller refraktär AML eller MDS efter en allogen hematopoetisk celltransplantation från en matchad givare

Inklusionskriterier:

• DELTAGARE: Dokumenterat informerat samtycke från deltagaren och/eller juridiskt auktoriserad representant och dokumenterat informerat samtycke från givaren
• DELTAGARE: Överenskommelse om att tillåta användning av arkivvävnad från diagnostiska tumörbiopsier (om de inte är tillgängliga kan undantag beviljas med godkännande av studiens huvudprövare [PI])
• DELTAGARE: Ålder: ≥ 18 år
• DELTAGARE: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 eller Karnofsky performance score (KPS) ≥ 70

• DELTAGARE: Bekräftad diagnos av AML/MDS som har återfallit efter eller är refraktär mot en allogen hematopoetisk celltransplantation (HCT) från en matchad givare.

  • Refraktär - misslyckande att uppnå ett fullständigt svar minimal resterande sjukdom (CRMRD) (-) genom flerfärgsflödescytometri (MFC) eller omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion (RT qPCR)
  • Återfall - upptäckt av klonala onormala myeloidblaster genom morfologi (morfologiskt återfall) eller genom MFC, eller RT-qPCR-analys (MRD[+] återfall) efter att ha uppnått en CRMRD(-) inducerad av en allogen HCT eller upprätthållen av allogen HCT administrerad som konsolidering terapi.

Obs: Patienter som uppfyller protokolldefinitionen för återfall/refraktär (r/r) AML/MDS vid screening och som därefter uppnår en CRMRD(-)-svarsstatus efter protokollspecificerad överbryggningsterapi kommer att förbli kvalificerade att fortsätta delta i denna studie

• DELTAGARE: Minst 100 dagar efter allogen HCT
• DELTAGARE: Donator matchar vid 8 av 8 loci för humant leukocytantigen (HLA) -A, -B, -C och -DRB1 (var och en typad med hög upplösning med deoxiribonukleinsyra [DNA]-baserade metoder)
• DELTAGARE: Uttryck av HLA-A*0201 bestämt med högupplösta sekvensbaserade typningsmetoder
• DELTAGARE: Totalt bilirubin ≤ 1,5 X övre normalgräns (ULN) (såvida inte har Gilberts sjukdom) (som ska utföras inom 28 dagar efter samtycke)
• DELTAGARE: Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 x ULN (som ska utföras inom 28 dagar efter samtycke)
• DELTAGARE: Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN (som ska utföras inom 28 dagar efter samtycke)
• DELTAGARE: Serumkreatinin < 1,5 mg/dL eller kreatininclearance på ≥ 60 ml/min per 24 timmars urintest eller Cockcroft-Gault-formeln (som ska utföras inom 28 dagar efter samtycke)
• DELTAGARE: Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % Obs: Ska utföras före den första dosen av lymfodpletionskemoterapi
• DELTAGARE: Om man kan utföra lungfunktionstester: Forcerad utandningsvolym på en sekund (FEV1), forcerad vitalkapacitet (FVC) och diffus lungkapacitet för kolmonoxid (DLCO) (diffusionskapacitet) ≥ 50 % av förutsagd (korrigerad för hemoglobin) ) (som ska utföras inom 28 dagar efter samtycke)
• DELTAGARE: Om det inte går att utföra lungfunktionstester: Syrgasmättnad (O2) > 92 % på rumsluften (utförs inom 28 dagar efter samtycke)

• DELTAGARE: Seronegativ för HIV-antigen/antikropp (Ag/Ab) combo, hepatit C-virus (HCV), aktivt hepatit B-virus (HBV) (ytantigennegativ) och syfilis (snabb plasmareagin [RPR]) (som ska utföras inom 28 dagars samtycke)

  • Om den är positiv måste kvantifiering av hepatit C-ribonukleinsyra (RNA) utföras. ELLER
  • Om seropositiv för HIV, HCV eller HBV måste nukleinsyrakvantifiering utföras. Viral belastning måste vara omöjlig att upptäcka
• DELTAGARE: Kvinnor i fertil ålder (WOCBP): Negativt urin- eller serumgraviditetstest. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas (som ska utföras inom 28 dagar efter samtycke)

• DELTAGARE: Enighet mellan kvinnor och män i fertil ålder att använda en effektiv metod för preventivmedel eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under minst 3 månader efter avslutad sista cykel av protokollbehandling.

  • Fertilitet definieras som att de inte är kirurgiskt steriliserade (män och kvinnor) eller inte har varit fria från mens i > 1 år (endast kvinnor)
• GIVARE: Den identifierade givaren måste vara den givare vars stamceller användes för forskningsdeltagarens allo HCT
• GIVARE: Donatorns hematokritvärde är ≥ 35 %
• GIVARE: Givarens trombocytantal är > 100 000 per mikroliter
• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL START AV CYKEL 1: NEXI-001-produkten är fri från tillverkning med ett analyscertifikat (COA)
• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL BÖRJAN AV CYKEL 1: Benmärgsaspiration och benmärgsbiopsi inom en vecka före behandling för grundlinjesjukdomsstatus (alla sjukdomsstatusar är berättigade att fortsätta) och korrelativa studier
• KRITERIER FÖR ATT FORTSÄTTA TILL BÖRJAN AV CYKEL 1: T-cellskimerism ≥ 50 % till donator genom analys av polymeraskedjereaktion (PCR)
• KRITERIER FÖR ATT FORTSÄTTA TILL START AV CYKEL 1: Fullständigt återställd till ≤ grad 1 från icke-hematologiska akuta toxiska effekter (förutom alopeci) från tidigare anti-cancerterapi
• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL START AV CYKEL 1: Totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN (såvida inte har Gilberts sjukdom) (som ska utföras inom 2 dagar före start av cykelterapi)
• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL START AV CYKEL 1: AST =< 2,5 x ULN (utförs inom 2 dagar före start av cykelterapi)
• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL START AV CYKEL 1: ALT =< 2,5 x ULN (utförs inom 2 dagar före start av cykelterapi)
• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL START AV CYKEL 1: Serumkreatinin < 1,5 mg/dL eller kreatininclearance på ≥ 60 ml/min per 24-timmars urintest eller Cockcroft-Gault-formeln (som ska utföras inom 2 dagar före start av cykelterapi)
• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL START AV CYKEL 1: Om du inte får antikoagulantia: Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN. Vid behandling med antikoagulantia: PT måste ligga inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (som ska utföras inom 2 dagar före start av cykelterapi)
• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL START AV CYKEL 1: Om du inte får antikoagulantia: Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Vid antikoagulantiabehandling: aPTT måste ligga inom det terapeutiska intervallet för den avsedda användningen av antikoagulantia (som ska utföras inom 2 dagar före start av cykelterapi)

• KRITERIER FÖR ATT FORTSÄTTA TILL START AV CYKEL 1: Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % (utförs inom 2 dagar före start av cykelterapi)

  • Obs: Ska utföras före den första dosen av LD-kemoterapi
• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL START AV CYKEL 1: Korrigerad QT (QTc) ≤ 480 ms (som ska utföras inom 2 dagar före start av cykelterapi)
• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL START AV CYKEL 1: O2-mättnad > 92 % på rumsluft (utförs inom 2 dagar före start av cykelterapi)
• KRITERIER FÖR ATT FORTSÄTTA TILL START AV CYKEL 1: Kvinnor i fertil ålder (WOCBP): Negativt urin- eller serumgraviditetstest. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas (som ska utföras inom 2 dagar före start av cykelterapi)
• KRITERIER FÖR ATT FORTSÄTTA TILL START AV CYKEL 1: Undersökningsläkemedel eller utrustning inom 30 dagar före start av behandling med cykel 1
• NEXI-001 INKLUSIONSKRITERIER: Totalt bilirubin ≤ 2,5 X ULN (såvida inte har Gilberts sjukdom) (som ska utföras inom 1 dag före NEXI-001-infusion)
• NEXI-001 INKLUSIONSKRITERIER: AST =< 3 x ULN (utförs inom 1 dag före NEXI-001-infusion)
• NEXI-001 INKLUSIONSKRITERIER: Serumkreatinin < 2 mg/dL (utförs inom 1 dag före NEXI-001-infusion)
• NEXI-001 INKLUSIONSKRITERIER: O2-mättnad > 92 % på rumsluften (utförs inom 1 dag före NEXI-001-infusion)
• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL CYKEL 2: Patienten har uppnått ett svar på åtminstone stabil sjukdom
• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL CYKEL 2: ANC måste vara minst 1 000/uL och trombocyter minst 50 000/uL för att börja decitabin
• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL CYKEL 2: Patienten har inte upplevt en ≥ grad 3 NEXI-001-relaterad icke-hematologisk biverkning som inte försvunnit till ≤ grad 2 inom 72 timmar

Uteslutningskriterier:

• DELTAGARE: Patienter som har haft 2 tidigare allogena (allo) HCT
• DELTAGARE: Patienter som har fått mer än 3 anti-leukemibehandlingar sedan deras allo HCT

• DELTAGARE: Vaccination med ett levande virus inom sex månader före studiebehandling.

  • Inaktiverad influensavaccination är tillåten
• DELTAGARE: Aktiv akut eller kronisk GVHD
• DELTAGARE: Känd överkänslighet mot någon komponent i NEXI-001 T-cellprodukten eller fludarabin, cyklofosfamid, decitabin eller tocilizumab
• DELTAGARE: Kliniskt signifikant okontrollerad sjukdom

• DELTAGARE: En andra primär malignitet som inte har varit i remission på > 2 år. Undantag inkluderar följande bortskaffade lesioner:

  • Icke-melanom hudcancer.
  • Karcinom in situ.
  • Squamous intraepitelial lesioner på cellprov.
  • Lokaliserad prostatacancer (Gleason-poäng < 6).
  • Melanom in situ
• DELTAGARE: Endast kvinnor: Gravid eller ammande

• DELTAGARE: Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom:

  • Hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före starten av lymfodpletande (LD) kemoterapi.
  • Cerebral vaskulär olycka eller en övergående ischemisk attack inom 6 månader före start av LD-kemoterapi.
  • Kliniskt signifikant hjärtarytmi
  • Okontrollerad hypertoni
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV)
  • Perikardit eller kliniskt signifikant perikardiell effusion
  • Myokardit

• DELTAGARE: Anamnes på autoimmun sjukdom som resulterat i ändorganskada eller som kräver systemisk immunsuppression eller systemisk sjukdomsmodifierande behandling inom 2 år före inskrivning.

  • Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon förblir berättigade.
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim förblir berättigade
• DELTAGARE: Stort trauma eller större operation inom 4 veckor efter inskrivningen
• DELTAGARE: Demens eller förändrad mental status som hindrar att man förstår formuläret för informerat samtycke

• DELTAGARE: Anamnes med anfall eller andra kroniska kliniskt signifikanta neurologiska störningar.

  • Patienter med välkontrollerade anfall på medicin mot anfall utan anfallsepisod i ≥ 6 månader förblir berättigade
• DELTAGARE: Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer
• DELTAGARE: Potentiella deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik)
• GIVARE: Donatorn är gravid eller ammar vid tidpunkten för den begärda donationen
• GIVARE: Donatorn fick granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) administrerad inom en månad före leukaferes
• GIVARE: Donatorn har en aktiv bakteriell eller svampinfektion, som för närvarande inte svarar på antimikrobiell behandling
• KRITERIER FÖR ATT FORTSÄTTA TILL START AV CYKEL 1: Andra antileukemiska (överbryggande) terapier inom 14 dagar efter starten av behandling med cykel 1
• KRITERIER FÖR ATT FORTSÄTTA TILL START AV CYKEL 1: Patienter som får systemisk kortikosteroid (> 20 mg/dag prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva medel vid tidpunkten för start av LD-kemoterapi. Intermittenta topikala, inhalerade eller intranasala kortikosteroider är tillåtna
• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL START AV CYKEL 1: Aktiv akut eller kronisk GVHD (Obs: måste ha försvunnit vid tidpunkten för initiering av behandlingscykel 1
• KRITERIER FÖR ATT FORTSÄTTA TILL START AV CYKEL 1: Aktiv eller okontrollerad infektion som kräver antibiotika vid tidpunkten för LD-kemoterapi. Profylaktisk och pågående behandling för tidigare kontrollerad infektion är tillåten
• KRITERIER FÖR ATT FORTSÄTTA TILL START AV CYKEL 1: Endast kvinnor: Gravida eller ammande

• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL START AV CYKEL 1: Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom:

  • Hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före start av LD-kemoterapi
  • Cerebral vaskulär olycka eller en övergående ischemisk attack inom 6 månader före start av LD-kemoterapi
  • Kliniskt signifikant hjärtarytmi
  • Okontrollerad hypertoni
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV)
  • Perikardit eller kliniskt signifikant perikardiell effusion
  • Myokardit
  • Historik av anfall eller andra kroniska kliniskt signifikanta neurologiska störningar. Patienter med välkontrollerade anfall på medicin mot anfall utan anfallsepisod i ≥ 6 månader förblir berättigade
• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL START AV CYKEL 1: Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer
• EXKLUSIONSKRITERIER NEXI-001: Patienten har inga bevis för NEXI-001-relaterade icke-hematologiska biverkningar (AE), t.ex. cytokinfrisättningssyndrom (CRS), immuneffektorcell-associerat neurotoxicitetssyndrom (ICANS), hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH)/makrofagaktiveringssyndrom (MAS)
• NEXI-001 EXKLUSIONSKRITERIER: Patienten har inte utvecklat något av uteslutningskriterierna för behandling
• KRITERIER FÖR ATT GÅ TILL CYKEL 2: Patienten har inte utvecklat något av uteslutningskriterierna för behandling