探索小细胞外囊泡滴鼻疗法治疗 ALS (de-ALS)
小细胞外囊泡鼻内给药治疗肌萎缩侧索硬化症的探索性研究
研究概览
详细说明
这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增试验。 该研究将由两部分组成：第 1 部分将是剂量递增研究，第 2 部分将是基于第 1 部分研究结果的扩展安全性研究。
第 1 部分将实施传统的 3+3 剂量递增设计。队列 1 将接受 1.4×10^10 颗粒/mL；第 2 组将接收 7.0×10^10 颗粒/mL；第 3 组将接收 1.75×10^11 颗粒/mL。 （队列 1 和队列 2 将每个鼻孔接受 1 mL 的剂量，而队列 3 将每个鼻孔接受 2 mL 的剂量，每天一次，每周两次，总共两周。） 如果在第一次滴鼻剂给药后 2 周内未观察到剂量限制性毒性 (DLT)，则将以下一个计划剂量水平招募新的队列。 如果队列中的一名参与者观察到 DLT，则另外三名参与者将接受相同剂量水平的治疗。 如果超过 33% 的参与者观察到 DLT，则将停止剂量递增。
在第 2 部分中，20 名受试者将以 1:1 的比例随机分配[外泌体 (n=10) 或外泌体安慰剂 (n=10)]。 剂量水平将由主要研究人员根据第 1 部分的研究结果确定。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Junwei Hao, MD; PhD
- 电话号码：010 8319 8277
- 邮箱：haojunwei@vip.163.com
研究联系人备份
- 姓名：Gaoting Ma, MD
- 电话号码：010 8319 8082
- 邮箱：demo_doctor@163.com
学习地点
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Beijing
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Beijing、Beijing、中国、100053
- 招聘中
- Xuanwu Hospital ,Capital Medical University
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接触：
- Gaoting Ma, MD
- 电话号码：01083198082
- 邮箱：demo_doctor@163.com
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄：18-80周岁，男女不限；
- 病程：≥6个月且≤2年（从任何ALS症状出现开始计算）；
- 受试者必须符合 El Escorial 修订的 ALS 诊断标准 (2000)，诊断为明确的 ALS、可能的 ALS、可能的实验室支持的 ALS 或可能的 ALS；
- 修订后的 ALS 功能评定量表（ALSFRS-R）各项目得分≥2，其中与呼吸困难、端坐呼吸和呼吸功能不全相关的项目得分为 4；
- BMI：18至30公斤/平方米；
- 受试者的基线用力肺活量百分比 (%FVC) 必须≥70%；
- 允许的联合治疗：口服标准剂量的利鲁唑/依达拉奉≥30天；定期静脉注射依达拉奉并计划序贯口服治疗。 试验期间和随访期间，合并用药的剂量和种类必须保持不变；
- 有生育潜力的受试者必须从试验入组前2周至随访期结束使用适当且有效的避孕措施；
- 受试者或法定代表人必须能够签署知情同意书并遵守给药和随访的研究要求。
排除标准：
- 根据临床表现和可用的临床检查（例如神经生理学测试、MRI 或其他影像学、实验室测试）诊断为非 ALS；
- 鼻腔解剖结构异常、鼻腔损伤、严重鼻炎或影响研究药物给药的鼻部疾病；
- 需要经鼻插入胃管；
- 外周静脉血红蛋白（HGB）<100g/L，中性粒细胞绝对计数（NEUT）<1.5×10^9/L，血小板计数（PLT）<100×10^9/L，白细胞计数（WBC）<4.0 ×10^9/L或≥12×10^9/L，血清白蛋白<30g/L；丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≥3×正常值上限（ULN）；
- 严重肾功能不全：肾小球滤过率（GFR）<30 mL/min（Cockcroft-Gault公式），或其他已知的严重肾脏疾病；
- 乙型肝炎表面抗原、e抗原、e抗体或核心抗体联合乙型肝炎病毒DNA阳性；丙型肝炎病毒抗体阳性；梅毒血清抗体阳性；或 HIV 抗体呈阳性；
- 近6个月内有急性心肌梗死或介入治疗史，或心力衰竭（分类为NYHA III-IV）；
- 存在严重的局部或全身感染、免疫缺陷或正在服用免疫抑制剂；
- 并发严重全身性疾病，如免疫缺陷病、凝血障碍或恶性肿瘤；
- 首次给药前1个月内或研究期间直至随访结束期间接种疫苗；
- 已知对本研究中使用的药物或类似药物过敏；
- 过去 3 个月内参与另一项研究并服用研究产品；
- MRI 禁忌症（例如存在金属植入物）或无法耐受 MRI（例如幽闭恐惧症）；
- 孕妇或哺乳期妇女，或不能或不愿意采取适当避孕措施的育龄妇女；
- 不愿意或无法遵守方案要求的程序；
- 研究者认为不适合纳入的任何其他情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：外泌体组
该组的患者将以滴鼻剂的形式接受源自人脐带血间充质干细胞的外泌体，每天一次，每周两次，总共两周。
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源自人脐带血间充质干细胞的外泌体，用于滴鼻剂（每日一次，每周两次，总共两周，根据剂量递增阶段的推荐剂量）。
其他名称：
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安慰剂比较：外泌体安慰剂组
该组的患者将接受安慰剂滴鼻剂，模拟源自人脐带血间充质干细胞的外泌体，每天一次，每周两次，总共两周。
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外泌体安慰剂
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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经历剂量限制性毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：24小时，4±1周
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与 hUC-MSC-sEV-001 相关的 DLT 包括 3 级或以上的不良事件（包括显着的临床实验室检查结果），这些不良事件可能、很可能或肯定与研究药物相关，伴有临床症状并需要在 14 天内接受治疗的行政管理。
不良事件根据不良事件通用术语标准 5.0 版 (CTCAE 5.0) 进行分级。
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24小时，4±1周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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事件发生时间（死亡、气管切开术和永久辅助机械通气）
大体时间：长达 24 周
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事件发生时间结果的数量。
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长达 24 周
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严重不良事件的发生率
大体时间：4±1周
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经历严重不良事件的患者比例。
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4±1周
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ALS 功能评定量表相对于基线的变化 - 修订
大体时间：4±1周、12±1周、24±1周
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ALSFRS-R 是评级量表（评级 0 = 不能做，4 = 正常能力），用于确定参与者对其 12 项职能活动的能力和独立性的评估。 这是一个经过验证的量表，无论是当面还是通过电话，它提供了四个分项的总分，评估言语和吞咽（延髓功能）、上肢的使用（颈椎功能）、步态和床上翻身（腰椎功能） ）和呼吸（呼吸功能）。 总分范围从 0（最受损）到 48（能力正常）。 |
4±1周、12±1周、24±1周
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用力肺活量从基线到预测值比率的变化 (FVC% pred)
大体时间：4±1周、24±1周
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肺活量测定法是一种生理测试，用于测量个人吸入或呼出空气量随时间变化的情况。
肺活量测定中测量的主要信号可以是体积或流量。
用力肺活量（FVC）是最大吸气时用最大用力呼出的最大空气量。
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4±1周、24±1周
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肌萎缩侧索硬化症评估问卷 (ALSAQ-40) 中基线的变化。
大体时间：4±1周、12±1周、24±1周
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ALSAQ-40分数范围为0至160分，分数越高表明生活质量越好。
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4±1周、12±1周、24±1周
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爱丁堡认知和行为 ALS 筛查 (ECAS) 中基线的变化。
大体时间：12±1周、24±1周
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ECAS 确定肌萎缩侧索硬化症患者的认知和行为变化。 通过 ECAS，ALS 特定（流畅性、执行功能和社会认知、语言；最低分数 = 0，最高分数 = 100）和 ALS 非特定（记忆、视觉空间功能；最低分数 = 0，最高分数 = 36）功能可以进行分析，以便与其他具有认知和行为障碍的疾病区分开来。 |
12±1周、24±1周
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神经生理学指数 (NI) 和复合肌肉动作电位 (CMAP) 评分相对于基线的变化。
大体时间：12±1周
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NI 源自 CMAP、DML 和 F 波频率（CMAP 幅度/DML）x F 频率%），代表去神经支配和神经支配再支配、运动轴突末端部分变性的影响的各个方面，以及影响前角细胞的兴奋性。 记录ALS患者上肢正中、尺神经以及下肢腓、胫神经运动神经传导的CMAP负波幅（正中神经-腕、尺-腕、腓-踝） 、胫骨-踝关节）。 这些神经根据每条神经振幅的下降情况进行评分 CMAP- 0 (CMAP> =[X-2s])、1 (50% [X-2s] < CMAP < [X-2s])、2 (30分别为% [X-2s] < CMAP < 50% [X-2s])、3 (CMAP < =30% [X-2s])。 不同神经、不同患者年龄组的X、S值，应用于电生理检查室。 |
12±1周
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Rasch 整体 ALS 残疾量表 (ROADS) 相对于基线的变化。
大体时间：4±1周、12±1周、24±1周
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ROADS评分范围为0至56分，分数越高表示基础日常功能越好。
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4±1周、12±1周、24±1周
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与医学研究委员会 (MRC) 量表基线相比的变化。
大体时间：4±1周、12±1周、24±1周
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MRC的范围从0到V级，等级越高表示肌肉力量越高。
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4±1周、12±1周、24±1周
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下运动神经量表 (LMNS) 相对于基线的变化。
大体时间：4±1周、12±1周、24±1周
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LMNS 是使用 Devine 等人提出的分数计算的。根据医学研究委员会和肌肉萎缩情况，为每个肢体分配单独的 LMN 评分，范围从 0（无参与）到 3（显着、严重参与）。
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4±1周、12±1周、24±1周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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血液标记物相对于基线的变化。
大体时间：长达 24 周
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将检查许多血液标志物，包括 C 反应蛋白、神经丝轻链、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α。
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长达 24 周
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神经影像指数相对于基线的变化。
大体时间：24±1周
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神经影像指标包括灰质厚度、灰质体积、白质体积、皮质脊髓束的 DTI 指标、双侧运动皮层的 DTI-ALPS 和 QSM。
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24±1周
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Junwei Hao, MD; PhD、Xuanwu Hospital, Beijing
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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