回应：结直肠癌幸存者的后续护理 - 现在数字化且基于需求 (RESPONSE)
回应：结直肠癌幸存者的后续护理 - 现在数字化且基于需求：针对 I 期和 II 期患者的国家干预有效性试验
在过去的几十年里，I 期和 II 期结直肠癌患者的 3 年复发率已分别降至 5% 和 12%。 为I期和低风险II期患者提供的随访计划没有相应改变，仍然仅专注于复发检测。 而且，这是一个一刀切的计划，即大部分的随访资源都花在了没有受益的非复发患者身上。
高达 50% 的癌症幸存者因担心癌症复发、治疗相关的心理困扰和/或生物心理社会和/或器官特异性起源的严重晚期不良反应而遭受生活质量下降。 如今，许多这些症状都可以得到有效治疗。 然而，尚未实施旨在监测和解决症状的系统计划。
目前的项目正在测试一个新开发的、数字化管理的、以患者为中心的随访计划，该计划侧重于患者的个体需求，包括对癌症复发的恐惧、心理健康、晚期不良反应的管理和复发监测。 这项新计划将与丹麦五个地区中的四个地区的 11 个结直肠癌手术中心组成的国家网络的当前护理标准进行比较。
干预组的患者将接受以下治疗：
- 风险分层循环肿瘤 DNA (ctDNA) 指导复发监测。
- 通过电子患者报告的结果测量进行晚期不良反应监测，这是经过验证的问卷，可以识别和限定晚期不良反应。
- 针对器官特异性和/或生物心理社会晚期不良反应的系统治疗。
- 数字护理指南，作为智能手机应用程序，通过后续计划支持患者轨迹。
标准组的患者将接受标准护理随访。
主要研究终点是干预组和标准组之间健康相关生活质量的差异。 次要结果包括例如健康相关成本的比较、对癌症复发的恐惧差异、无复发生存率和患者满意度。
研究人员预计，新的随访计划在主要终点（生活质量）方面将优于标准护理计划，而不会影响复发检测，也不会增加成本。
研究概览
地位
详细说明
背景：
丹麦于 2014 年实施结直肠癌 (CRC) 筛查，有效地将诊断时的 CRC 分期从晚期（III 和 IV）转移到早期（I 和 II）[1]。 因此，更多的患者获得了治愈性预期治疗，从而增加了术后随访护理中的幸存者数量：2020 年，65% 的丹麦 CRC 患者（可能符合随访护理条件）患有 I-II 期疾病[1 ]。
目前对 CRC 幸存者的随访以复发为重点，在 12 个月和 36 个月时进行计算机断层扫描 (CT) 成像[2]，因为早期复发检测对于增加治愈性治疗的可能性至关重要：患者的 5 年生存率以治愈为目的进行治疗的复发率约为 40%，而采用姑息治疗或最佳支持治疗的患者则低于 10%[3-6]。 然而，复发风险很大程度上取决于CRC分期：3年累积复发率仅为4.5%-7.9% I 期为 10%-16%，II 期为 10%-16%[7-9]。 因此，丹麦分配给 CRC 随访的资源主要浪费在永远不会复发的患者身上。 因此，挑战仍然是区分高风险和低风险患者，即根据个人复发风险定制随访计划，而不是“一刀切”。
一种有前途且新颖的 CRC 复发监测方法是筛查纵向采集的血液样本中是否存在循环肿瘤 DNA (ctDNA)。 连续 ctDNA 分析以高灵敏度 (88%) 和特异性 (97%) 检测复发，与分期无关（风险比 (HR)=40.7； 95% 置信区间 (CI)：11.6-143），与当前护理标准随访相比，中位提前期为 7-10 个月[10-13]。 因此，连续 ctDNA 分析有可能有效识别 4.5%-16% 的 I-II 期患者，这些患者应该接受 CT 成像，而其余 84-95% 的患者则无需接受不必要的 CT 成像。
复发风险较低的结直肠癌幸存者可能会认为日常生活中除结直肠癌复发之外的其他挑战同样重要或更重要。 这些挑战可能包括与 CRC 诊断相关的心理困扰、对癌症复发 (FCR) 的过度恐惧（无论实际复发风险如何）以及治疗相关的器官特异性晚期效应的存在，这可能会对他们的生活质量产生负面影响（生活质量）。 无论分期如何，13% 的 CRC 患者报告持续低生活质量和/或高水平心理困扰，例如情绪健康受损和/或高 FCR[14]。
大约一半的 CRC 幸存者患有器官特异性晚期效应，例如肠道、泌尿或性功能障碍[15-18]。 在最近的一项研究中，20% 的结肠癌患者和 30% 的直肠癌患者表示希望获得帮助来管理其器官特异性晚期效应[19]。 除了器官特异性的晚期影响外，许多结直肠癌幸存者在癌症治疗后还会经历一种或多种持续的一般症状和晚期影响，包括心理困扰、抑郁、焦虑、失眠、疲劳、疼痛和认知功能受损。 虽然直到最近，这些所谓的生物心理社会后期效应的管理才受到很少的关注，但越来越多的证据表明，可以通过认知行为方法有效地治疗这些问题[20-24]。 然而，今天推荐的后续护理计划并未解决这些挑战。
为了改善随访护理的管理，最近的研究证明了电子患者报告结果测量 (ePROM) 可以提高患者满意度的好处[25]。 此外，研究表明，80% 的丹麦 CRC 患者对 ePROM 有反应，并且使用 ePROM 可以有效地识别那些具有器官特异性迟发效应和/或生物心理社会迟发效应的患者[19]。 因此，ePROM 有可能帮助临床医生对 CRC 幸存者进行术后监测或干预措施的分层，以治疗器官特异性迟发效应和生物心理社会迟发效应。
新技术进一步促进了后续护理的管理：数字护理指南的使用在丹麦医疗保健系统中越来越受欢迎。 一个例子是基于智能手机应用程序的框架，该框架能够在 CRC (Emento) 后续计划中实施全面的数字护理指南[26]。 该应用程序可以帮助保持患者的自主权，既可以作为参考工作，也可以作为定时工具来通知、教育和指导患者完成后续计划。
RESPONSE 建议在新的个性化 CRC 后续计划中使用上述每个要素。 所有元素均已经过测试，并在单独的功效试验中显示出其巨大潜力[11-13,19,23,25]。 然而，以前从未研究过将所有四个要素结合在一个后续计划中的影响。
目的：
本研究的总体目的是调查复发监测中上述要素的组合是否可以改善健康相关的生活质量（HRQoL），而不影响总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）或增加成本。 因此，我们的研究目标是设计一个满足这些标准的监测计划。 此外，目标是进行一项试验，将该计划与标准护理复发监测进行比较。
新的后续计划包括：1) 连续 ctDNA 监测，以识别复发高风险个体；2) 连续 ePROM 监测，以识别“器官特异性晚期效应”和“生物心理社会晚期效应”；3) 有计划和系统化的管理/复发和迟发效应的干预，以及 4) 通过作为智能手机应用程序的数字护理指南进行个性化自我管理随访。
研究设计：
这项新计划将与丹麦多中心介入有效性试验中基于标准护理成像的复发监测进行比较，该试验包括来自 11 个外科中心的 392 名患者。 患者将被分为两组：干预组（IG）和标准护理组（SG）。
IG 患者 (n=196) 将在术后 3、12、24 和 36 个月接受以下所有治疗：
通过血浆 ctDNA 进行复发风险分层。
- 如果 ctDNA 呈阳性，将进行胸部和腹部 CT 成像。 这使得 CT 成像资源能够仅针对高风险个体（= ctDNA 阳性）。
- CT 成像的结果在负责的外科部门的常规 MDT 中进行讨论，病理学家、肿瘤学家、结直肠癌外科医生和放射科医生都在场。 MDT 决定是否应采取进一步的诊断措施，例如内窥镜检查或进一步成像。
- 如果检测到复发性疾病，则根据丹麦国家指南对患者进行治疗，并将结果记录在 RESPONSE 试验中。
- 如果通过影像学或随后的临床检查未检测到复发，患者将返回 RESPONSE 试验，并每四个月增加一次 ctDNA 检测频率。
- 如果纵向 ctDNA 检测结果呈阴性，患者将恢复默认的 ctDNA 检测频率。
- 如果纵向 ctDNA 检测反复呈阳性，将提示 CT 成像并在 MDT 中进行讨论，直到可以确认复发部位。
个性化的自我管理后续护理，使用纵向收集 ePROM 的数字平台来识别
- 患者是否患有器官特异性迟发效应和/或生物心理社会迟发效应
- 这是否会影响患者的整体 HRQoL。
- 如果需要，对器官特异性迟发效应和/或生物心理社会迟发效应进行干预。
根据丹麦国家指南，SG 患者 (n=196) 将在术后 12 个月和 36 个月在外科部门接受标准 CT 成像随访。 允许对标准后续计划进行任何本地变更/添加。
所有 SG 患者都将与 IG 患者在同一时间点采集纵向血液样本，但仅在试验结束后进行分析，以便比较 ctDNA 与 CT 成像作为复发预测因子。 此外，SG 患者将收到与 IG 患者类似的 ePROM，以在同一时间点收集信息。 然而，这些只有在试验结束后才会进行分析。
结果和功率计算：
主要研究结果将是组间 HRQoL 的差异。 这将计算为 36 个月时 IG 和 SG 之间的 EORTC-QLQ-C30（全球健康/QoL 领域）差异。
假设 SG 的全球平均得分为 61 分。 组间得分差异 7 分或以上将被视为最小临床重要差异 (MID)。 因此，每组需要 170 名患者才能检测到 IG 的平均总体评分 68 增加了 7，功效为 80%，显着性水平为 5%。 预计退出率为 10%，每组需要纳入 189 名患者。
对于次要目标 OS 和 RFS，将在 3 年和 5 年计算组间累积 RFS 和 OS 的差异。 预计 SG 中的累积 RFS 将为 93%，IG 中的累积 RFS 将为 92%。 每组有 196 名患者，IG 的 RFS 下降 9%，在 5% 显着性水平下的功效为 80%。 因此，每组纳入的患者人数增加至 196 名。 如果 RFS 的差异在此限度内，则将宣布非劣效性。 各组的平均 OS 预计为 77.5%。 每组有 196 名患者，IG 的 OS 增加了 10%，在 5% 显着性水平下的功效为 70%。
数据分析与统计：
所有数据将使用描述性统计来呈现。 ePROM 分数将根据每份问卷的评分指南进行计算。 ePROM 评估中缺失项目形式的 PRO 数据缺失将根据调查问卷的评分指南进行估算。
增量成本效益比 (ICER) 将计算为 Δ成本/Δ效果。 QALY 将计算为预期寿命 x HRQoL，由丹麦为 EQ-5D-5L 设置的值确定。 Kaplan-Meier 估计将用于估计临床复发、疾病或死亡的中位时间，以及根据随访强度分层的置信区间。 将使用配对 t 检验和回归分析来比较临床复发与分子复发的差异。
数据将按照意向治疗和符合方案进行分析。 当每组中 50% 的患者均已纳入，以及每组 100% 的患者均已纳入并完成一年随访时，将进行中期分析。
质量保证和道德：
数据完整性和质量将由RESPONSE指导委员会监督，并且将无条件遵守《通用数据保护条例》、《丹麦数据保护法》、《健康法》和《赫尔辛基II宣言》。
RESPONSE研究的结果预计将在国际科学期刊上发表。 报告将遵循 CONSORT 随机对照试验报告指南。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Claus L Andersen, Prof.
- 电话号码：+45 78455319
- 邮箱：cla@clin.au.dk
研究联系人备份
- 姓名：Mai-Britt W Ørntoft, Ass. Prof.
- 电话号码：+45 78432424
- 邮箱：mwo@clin.au.dk
学习地点
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Aarhus、丹麦、8000
- 招聘中
- Aarhus University Hospital
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接触：
- Peter Christensen, MD, PhD
- 邮箱：petchris@rm.dk
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Copenhagen、丹麦、2400
- 招聘中
- Bispebjerg Hospital
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接触：
- Nis Hallundbæk Schlesinger
- 邮箱：Nis.Hallundbaek.Schlesinger@regionh.dk
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Horsens、丹麦、8700
- 招聘中
- Regional Hospital Horsens
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接触：
- Kåre Gotschalck, MD, Ph.D
- 邮箱：kaarsune@rm.dk
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Viborg、丹麦、8800
- 招聘中
- Regional Hospital Viborg
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接触：
- Anders Tøttrup, MD, PhD
- 邮箱：uffescho@rm.dk
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Central Jutland
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Herning、Central Jutland、丹麦、7400
- 招聘中
- Gødstrup Hospital
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接触：
- Claudia Jaensch, MD, PhD
- 邮箱：Claudia.Jaensch@goedstrup.rm.dk
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Randers、Central Jutland、丹麦、8930
- 招聘中
- Regional Hospital Randers
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接触：
- Jesper B Nors, MD, PhD
- 邮箱：jenors@rm.dk
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North Denmark
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Aalborg、North Denmark、丹麦、9000
- 招聘中
- Aalborg University Hospital
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接触：
- Lene Hjerrild Iversen, MD, PhD
- 邮箱：lene.h.iversen@rn.dk
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The Region of Southern Denmark
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Odense、The Region of Southern Denmark、丹麦、5000
- 招聘中
- Odense University Hospital
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接触：
- Per Vadgaard Andersen, MD, PhD
- 邮箱：Per.vadgaard.andersen@rsyd.dk
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Svendborg、The Region of Southern Denmark、丹麦、5700
- 招聘中
- Svendborg Sygehus
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接触：
- Per Vadgaard Andersen, MD, PhD
- 邮箱：Per.vadgaard.andersen@rsyd.dk
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 接受 I 期和低风险 II 期结直肠癌治疗并有治愈意向的患者。
- 年龄 18 岁或以上。
- 懂丹麦语口语和书面语。
- 能够使用数字护理指南作为智能手机应用程序。
- 该患者也包含在 DANISH.MRD 第 1 部分中。
排除标准：
- 不太可能遵守方案、无法返回进行后续就诊和/或 PI 以其他方式认为不太可能完成研究的患者。
- 无法或不愿意坚持使用数字平台的患者。
- 仅接受局部内窥镜切除术治疗的患者，例如经肛门内窥镜显微手术（TEM）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：诊断
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：干预组（IG）
居住在丹麦中部或北部地区的已治愈性切除的 I 期或低风险 II 期结直肠癌患者。
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IG 患者将在术后 3、12、24 和 36 个月接受以下干预： 1) 通过血液样本的 ctDNA 分析进行复发风险分层： a) 只有当 ctDNA 呈阳性时，才会进行成像。 b) 如果 ctDNA 呈阳性，但通过影像学或临床和内窥镜评估未检测到复发性疾病，则患者将被转回进行每 4 个月重复一次的强化 ctDNA 测量，直到 ctDNA 变为阴性或通过后续影像学确认复发。
2) 收集和分析 ePROM，以确定患者是否患有器官特异性晚期效应或生物心理社会晚期效应，并监测健康相关的生活质量和晚期不良反应的影响。
3) 需要时，根据专业中心新发布的国家指南对器官特异性迟发效应进行标准化治疗。
此外，还为患有严重生物心理社会迟发效应的患者提供在线认知行为治疗。
使用研究纳入的数字护理指南以个性化智能手机应用程序的形式指导患者完成后续计划。
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无干预：标准护理组 (SG)
居住在丹麦南部或首都地区的已治愈性切除的 I 期或低风险 II 期结直肠癌患者。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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健康相关生活质量 (HRQoL)
大体时间：3 年和 5 年随访。
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结果将由 EORTC QLQ-C30 - 全球进行评估。
将计算 IG 和 SG 之间的总体差异，得分差异为 7 或以上被视为最小临床重要差异 (MID)。
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3 年和 5 年随访。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期（OS）
大体时间：3年和5年随访时
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以从手术到因任何原因死亡的时间来衡量。
IG 的结果将与 SG 的结果进行比较。
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3年和5年随访时
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无复发生存期 (RFS)
大体时间：3 年和 5 年随访。
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测量从手术到局部复发和/或远处转移和/或结直肠癌复发猝死的时间。 分子复发时间将计算为从检测不到 ctDNA 到检测到 ctDNA 的时间。 IG 的结果将与 SG 的结果进行比较。 |
3 年和 5 年随访。
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由 EORTC QLQ-C30 评估五种功能量表的 HRQoL
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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HRQol 的评估将使用 EORTC QLQ-C30 的五个功能量表进行。
将计算 IG 和 SG 之间的差异。
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12 个月和 36 个月时。
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HRQoL 通过 EQ-5D-5L 评估 - EUROQOL - 5 个维度 5 个级别
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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HRQol 的评估将使用 EQ-5D-5L - EUROQOL - 5 维度 5 级别进行。
将计算 IG 和 SG 之间的差异。
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12 个月和 36 个月时。
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癌症复发恐惧量表评分
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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这将由经过验证的 ePROM、FCRI 根据调查问卷说明进行评估。
IG 的结果将与 SG 的结果进行比较。
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12 个月和 36 个月时。
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ePROM 响应率
大体时间：3 至 36 个月。
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将分析答复率以及非数字手段和/或支持完成调查问卷的使用，以评估数字战略的可行性。
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3 至 36 个月。
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医疗保健费用
大体时间：3岁和5岁时。
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将比较 IG 和 SG 之间的医疗保健成本差异，以调查新的后续计划是否比标准护理更昂贵。
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3岁和5岁时。
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社会成本
大体时间：3岁和5岁时。
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将比较 IG 和 SG 之间的社会成本差异。
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3岁和5岁时。
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质量调整生命年 (QALY)
大体时间：3岁和5岁时。
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将比较 IG 和 SG 之间的质量调整生命年 (QALY) 差异。
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3岁和5岁时。
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患者满意度
大体时间：3 至 36 个月。
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患者对随访计划的满意度将通过来自丹麦国家患者满意度数据库的七个经过验证的问题来衡量，并在 IG 和 SG 之间进行比较
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3 至 36 个月。
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CtDNA 的预后价值
大体时间：术后第3、12、24、36个月
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将通过对采集的血液样本进行前瞻性和回顾性分析来评估 ctDNA 作为 CRC 复发预测因子的作用
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术后第3、12、24、36个月
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FACIT 疲劳 - 慢性病治疗的功能评估 - 疲劳量表
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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用于评估器官特异性和生物心理社会后期影响
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12 个月和 36 个月时。
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直肠癌疼痛评分
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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用于评估器官特异性和生物心理社会后期影响
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12 个月和 36 个月时。
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失眠严重程度指数（ISI）
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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用于评估器官特异性和生物心理社会后期影响
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12 个月和 36 个月时。
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GAD-7 - 广泛性焦虑症-7
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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用于评估器官特异性和生物心理社会后期影响
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12 个月和 36 个月时。
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PHQ-9 - 患者健康调查问卷 9
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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用于评估器官特异性和生物心理社会后期影响
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12 个月和 36 个月时。
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LARS 评分 - 低前切除综合征评分
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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用于评估器官特异性和生物心理社会后期影响
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12 个月和 36 个月时。
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Wexner失禁评分
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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用于评估器官特异性和生物心理社会后期影响
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12 个月和 36 个月时。
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圣马克斯失禁评分
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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用于评估器官特异性和生物心理社会后期影响
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12 个月和 36 个月时。
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布里斯托大便图
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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用于评估器官特异性和生物心理社会后期影响
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12 个月和 36 个月时。
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便秘症状的患者评估
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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用于评估器官特异性和生物心理社会后期影响
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12 个月和 36 个月时。
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结肠造口影响评分
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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用于评估器官特异性和生物心理社会后期影响
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12 个月和 36 个月时。
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直肠癌女性性行为评分（仅限性活跃）
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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用于评估器官特异性和生物心理社会后期影响
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12 个月和 36 个月时。
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ICIQ - 男性/女性下尿路症状
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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用于评估器官特异性和生物心理社会后期影响
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12 个月和 36 个月时。
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ILEF-5 - 国际勃起功能指数
大体时间：12 个月和 36 个月时。
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用于评估器官特异性和生物心理社会后期影响
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12 个月和 36 个月时。
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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血浆中尖端 ctDNA 检测方法的比较。
大体时间：3岁和5岁时。
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随着新的 ctDNA 检测方法的发展，我们将使用该队列的血浆来并行比较这些技术，以确定哪种检测方法最适合在丹麦环境中进行商业用途。
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3岁和5岁时。
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Lene H Iversen, Prof.、University of Aarhus
- 首席研究员：Peter Christensen, Prof.、Aarhus University Hospital
- 首席研究员：Ole Thorlacius-Ussing, Prof.、Aalborg University Hospital
- 首席研究员：Robert Zacchariae, Prof.、Aarhus University Hospital
- 首席研究员：Liza Sopina, Ass.Prof.、University of Southern Denmark
- 首席研究员：Claus L Andersen, Prof.、University of Aarhus
出版物和有用的链接
一般刊物
- Tauber NM, O'Toole MS, Dinkel A, Galica J, Humphris G, Lebel S, Maheu C, Ozakinci G, Prins J, Sharpe L, Smith AB, Thewes B, Simard S, Zachariae R. Effect of Psychological Intervention on Fear of Cancer Recurrence: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Oncol. 2019 Nov 1;37(31):2899-2915. doi: 10.1200/JCO.19.00572. Epub 2019 Sep 18.
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- Henriksen TV, Tarazona N, Frydendahl A, Reinert T, Gimeno-Valiente F, Carbonell-Asins JA, Sharma S, Renner D, Hafez D, Roda D, Huerta M, Rosello S, Madsen AH, Love US, Andersen PV, Thorlacius-Ussing O, Iversen LH, Gotschalck KA, Sethi H, Aleshin A, Cervantes A, Andersen CL. Circulating Tumor DNA in Stage III Colorectal Cancer, beyond Minimal Residual Disease Detection, toward Assessment of Adjuvant Therapy Efficacy and Clinical Behavior of Recurrences. Clin Cancer Res. 2022 Feb 1;28(3):507-517. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2404. Epub 2021 Oct 8.
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