ODPOWIEDŹ: Opieka kontrolna nad osobami, które przebyły raka jelita grubego – teraz cyfrowa i oparta na potrzebach (RESPONSE)

Tło:

Badania przesiewowe w kierunku raka jelita grubego (CRC) wprowadzono w Danii w 2014 r. i skutecznie przesunęły stadium CRC w momencie rozpoznania z późnego stadium (III i IV) do wcześniejszych (I i II)[1]. W rezultacie większej liczbie pacjentów oferuje się leczenie mające na celu wyleczenie, co zwiększa liczbę osób, które przeżyły w ramach opieki pooperacyjnej: w 2020 r. 65% duńskich pacjentów z CRC, potencjalnie kwalifikujących się do dalszej opieki, miało chorobę w I-II stadium [1 ]

Obecna obserwacja osób, które przeżyły CRC, koncentruje się na nawrotach i obejmuje wykonanie tomografii komputerowej (CT) po 12 i 36 miesiącach[2], ponieważ wczesne wykrycie nawrotu ma kluczowe znaczenie dla zwiększenia możliwości wyleczenia: wskaźnik przeżycia 5-letniego pacjentów leczonych z powodu nawrotu z zamiarem wyleczenia wynosi ~40% w porównaniu z <10% w przypadku pacjentów leczonych za pomocą opieki paliatywnej lub najlepszej opieki wspomagającej[3-6]. Jednakże ryzyko nawrotu w dużym stopniu zależy od stadium CRC: skumulowany odsetek nawrotów w ciągu 3 lat wynosi tylko 4,5–7,9% dla etapu I i 10%-16% dla etapu II [7-9]. W rezultacie zasoby przeznaczone na obserwację CRC w Danii są przeznaczane głównie na pacjentów, u których nigdy nie wystąpi nawrót choroby. Dlatego wyzwaniem pozostaje rozróżnienie między pacjentami wysokiego i niskiego ryzyka, tj. dostosowanie programu obserwacji do osobistego ryzyka nawrotu, a nie „jednego rozmiaru dla wszystkich”.

Obiecującą i nowatorską metodą monitorowania nawrotów CRC jest badanie przesiewowe pobranych wzdłużnie próbek krwi pod kątem obecności krążącego DNA nowotworu (ctDNA). Seryjne analizy ctDNA wykrywają wznowę z wysoką czułością (88%) i swoistością (97%) niezależnie od stadium (współczynnik ryzyka (HR) = 40,7; 95% przedział ufności (CI): 11,6–143) i średni czas realizacji wynoszący 7–10 miesięcy w porównaniu z obecnym standardowym okresem obserwacji [10–13]. Zatem seryjne analizy ctDNA mogą skutecznie zidentyfikować 4,5–16% pacjentów w stadium I–II, którym należy zaproponować wykonanie tomografii komputerowej, podczas gdy pozostałym 84–95% pacjentów można oszczędzić niepotrzebnego obrazowania CT.

Osoby, które przeżyły CRC i mają niskie ryzyko nawrotu, mogą postrzegać inne wyzwania niż nawrót CRC jako równie lub ważniejsze w życiu codziennym. Do takich wyzwań mogą należeć cierpienie psychiczne związane z rozpoznaniem CRC, przesadny strach przed nawrotem raka (FCR) niezależnie od rzeczywistego ryzyka nawrotu oraz obecność późnych skutków związanych z leczeniem, specyficznych dla narządu, które mogą negatywnie wpływać na jakość życia pacjentów. (QoL). Niezależnie od stopnia zaawansowania, 13% pacjentów z CRC zgłasza utrzymującą się niską jakość życia i/lub wysoki poziom stresu psychicznego, np. pogorszenie samopoczucia emocjonalnego i/lub wysoki FCR [14].

Około połowa osób, które przeżyły CRC, cierpi na późne skutki specyficzne dla narządu, np. zaburzenia jelit, dróg moczowych lub zaburzenia seksualne [15-18]. W niedawnym badaniu 20% pacjentów z rakiem okrężnicy i 30% pacjentów z rakiem odbytnicy wyraziło chęć uzyskania pomocy w opanowaniu późnych skutków ubocznych specyficznych dla narządu [19]. Oprócz późnych skutków specyficznych dla narządu, wiele osób, które przeżyły CRC, po leczeniu nowotworu doświadcza jednego lub więcej utrzymujących się objawów ogólnych i późnych skutków, w tym stresu psychicznego, depresji, lęku, bezsenności, zmęczenia, bólu i upośledzenia funkcji poznawczych. Chociaż do niedawna zarządzaniu tymi tak zwanymi późnymi skutkami biopsychospołecznymi poświęcono niewiele uwagi, coraz więcej dowodów sugeruje, że problemy te można skutecznie leczyć za pomocą podejść poznawczo-behawioralnych [20-24]. Jednakże zalecany obecnie program opieki uzupełniającej nie uwzględnia żadnego z tych wyzwań.

Ostatnie badania wykazały korzyści płynące z wysokiego zadowolenia pacjentów z elektronicznych pomiarów wyników zgłaszanych przez pacjenta (ePROM) w celu poprawy zarządzania opieką kontrolną [25]. Ponadto wykazano, że 80% duńskich pacjentów z CRC reaguje na ePROMy i że za pomocą ePROM można skutecznie zidentyfikować pacjentów z późnymi skutkami narządowymi i/lub biopsychospołecznymi[19]. W związku z tym ePROM mogą pomóc klinicystom w wyborze osób, które przeżyły CRC, do nadzoru pooperacyjnego lub interwencji w celu leczenia zarówno późnych skutków specyficznych dla narządu, jak i późnych skutków biopsychospołecznych.

Nowa technologia dodatkowo ułatwia zarządzanie dalszą opieką: korzystanie z cyfrowych przewodników po leczeniu staje się coraz bardziej popularne w duńskim systemie opieki zdrowotnej. Jednym z przykładów jest platforma oparta na aplikacji na smartfony, która umożliwia wdrożenie kompleksowego cyfrowego przewodnika dotyczącego opieki w programie uzupełniającym CRC (Emento)[26]. Ta aplikacja może pomóc w utrzymaniu autonomii pacjenta, pełniąc zarówno funkcję referencyjną, jak i tymczasowego narzędzia służącego do informowania, edukowania i prowadzenia pacjenta przez program kontroli.

RESPONSE proponuje wykorzystanie każdego z opisanych powyżej elementów w nowym, zindywidualizowanym programie uzupełniającym CRC. Wszystkie elementy zostały już przetestowane i wykazały swój ogromny potencjał w oddzielnych badaniach skuteczności [11-13,19,23,25]. Jednakże nigdy wcześniej nie badano wpływu połączenia wszystkich czterech elementów w jednym programie uzupełniającym.

Cel:

Ogólnym celem tego badania było sprawdzenie, czy połączenie powyższych elementów w nadzorze pod kątem nawrotów może poprawić jakość życia związaną ze stanem zdrowia (HRQoL), bez pogarszania przeżycia całkowitego (OS) i przeżycia bez nawrotów choroby (RFS) ani zwiększania kosztów. Dlatego celem naszego badania było zaprojektowanie programu nadzoru spełniającego te kryteria. Ponadto celem było przeprowadzenie badania, w którym można by porównać ten program ze standardowym monitorowaniem nawrotów choroby.

Nowy program uzupełniający obejmuje: 1) seryjne monitorowanie ctDNA w celu identyfikacji osób z wysokim ryzykiem nawrotu, 2) seryjne monitorowanie ePROM w celu identyfikacji „późnych skutków specyficznych dla narządu” i „późnych skutków biopsychospołecznych”, 3) planowane i systematyczne postępowanie/ interwencja w przypadku nawrotów i późnych skutków oraz 4) spersonalizowana, samodzielnie zarządzana kontrola za pomocą cyfrowego przewodnika pielęgnacyjnego w postaci aplikacji na smartfony.

Projekt badania:

Ten nowy program zostanie porównany ze standardowym monitorowaniem nawrotów w oparciu o obrazowanie w duńskim wieloośrodkowym badaniu skuteczności interwencji, w którym wzięło udział 392 pacjentów z 11 ośrodków chirurgicznych. Pacjenci zostaną podzieleni na dwie grupy: grupę interwencyjną (IG) i grupę standardową (SG).

Pacjenci z IG (n=196) otrzymają wszystkie poniższe leki 3, 12, 24 i 36 miesięcy po operacji:

1. Stratyfikacja ryzyka nawrotu według ctDNA osocza.

   1. Jeśli wynik ctDNA będzie dodatni, zostanie wykonana tomografia komputerowa klatki piersiowej i brzucha. Dzięki temu zasoby obrazowania CT mogą być kierowane wyłącznie do osób wysokiego ryzyka (=ctDNA dodatni).
   2. Wyniki obrazowania CT są omawiane na zwykłym MDT na właściwym oddziale chirurgicznym, gdzie obecni są patolodzy, onkolodzy, chirurdzy CRC i radiologowie. MDT decyduje, czy należy podjąć dalsze inicjatywy diagnostyczne, np. endoskopię lub dalsze badania obrazowe.
   3. W przypadku wykrycia nawrotu choroby pacjent jest leczony zgodnie z krajowymi duńskimi wytycznymi, a wynik leczenia rejestrowany jest w badaniu RESPONSE.
   4. Jeżeli w badaniu obrazowym lub kolejnych badaniach klinicznych NIE zostanie wykryta wznowa, pacjent wraca do badania RESPONSE ze zwiększoną częstotliwością badania ctDNA co cztery miesiące.
   5. Jeżeli badania podłużne ctDNA okażą się negatywne, pacjent powraca do domyślnej częstotliwości badań ctDNA.
   6. Jeżeli badania podłużne ctDNA będą wielokrotnie dodatnie, zostanie zlecone wykonanie badania CT, które zostanie omówione w ośrodku MDT do czasu potwierdzenia miejsca wznowy.

2. Spersonalizowana, samodzielnie zarządzana opieka kontrolna, wykorzystująca platformę cyfrową z podłużnym gromadzeniem ePROM-ów w celu identyfikacji

   1. czy u pacjentów występują późne skutki specyficzne dla narządu i/lub późne skutki biopsychospołeczne
   2. czy ma to wpływ na ogólną HRQoL pacjentów.
3. W razie potrzeby interwencja w przypadku późnych skutków specyficznych dla narządu i/lub późnych skutków biopsychospołecznych.

Pacjenci z SG (n=196) będą poddani standardowej kontroli tomografii komputerowej 12 i 36 miesięcy po operacji, na oddziałach chirurgicznych zgodnie z duńskimi wytycznymi krajowymi. Dozwolone będą wszelkie lokalne zmiany/dodatki do standardowego programu uzupełniającego.

Od wszystkich pacjentów z SG pobierane będą podłużne próbki krwi w tym samym czasie co pacjenci z IG, ale analizowane dopiero po zakończeniu badania, aby umożliwić porównanie ctDNA z obrazowaniem CT jako czynnika predykcyjnego nawrotu. Ponadto pacjenci SG otrzymają podobne ePROMy co pacjenci IG, aby gromadzić informacje w tych samych punktach czasowych. Zostaną one jednak przeanalizowane dopiero po zakończeniu badania.

Wyniki i obliczenia mocy:

Podstawowym wynikiem badania będzie różnica w HRQoL pomiędzy grupami. Zostanie to obliczone jako różnica w EORTC-QLQ-C30 (domena globalnego zdrowia/QoL) pomiędzy IG i SG po 36 miesiącach.

Zakłada się średni globalny wynik 61 punktów w SG. Różnica punktów pomiędzy grupami wynosząca 7 lub więcej będzie uznawana za minimalną istotną różnicę kliniczną (MID). Zatem w każdej grupie potrzeba 170 pacjentów, aby wykryć wzrost o 7 przy średnim globalnym wyniku wynoszącym 68 w IG z mocą 80% i poziomem istotności 5%. Oczekując, że wskaźnik rezygnacji wyniesie 10%, do każdej grupy należy włączyć 189 pacjentów.

Dla celu drugorzędnego, OS i RFS, różnica w skumulowanym RFS i OS pomiędzy grupami zostanie obliczona po 3 i 5 latach. Oczekuje się, że skumulowany RFS wyniesie 93% w SG i 92% w IG. Przy 196 pacjentach w każdej grupie można wykazać spadek RFS o 9% w IG z mocą 80% na poziomie istotności 5%. Tym samym liczba włączonych pacjentów wzrasta do 196 w każdej grupie. Jeśli różnica w RFS mieści się w tym limicie, zostanie ogłoszona równoważność. Średni OS w grupach wynosi oczekiwanie 77,5%. Przy 196 pacjentach w każdej grupie można wykazać 10% wzrost OS dla IG z mocą 70% na poziomie istotności 5%.

Analizy danych i statystyki:

Wszystkie dane zostaną zaprezentowane przy wykorzystaniu statystyki opisowej. Wyniki ePROM zostaną obliczone zgodnie z wytycznymi punktacji dla każdego z kwestionariuszy. Brakujące dane PRO w postaci brakujących elementów w ramach oceny ePROM zostaną przypisane zgodnie z wytycznymi punktacji kwestionariusza.

Inkrementalny współczynnik efektywności kosztowej (ICER) zostanie obliczony jako ∆koszt/∆efekt. QALY zostanie obliczona jako oczekiwana długość życia x HRQoL, jak określono na podstawie duńskiej wartości ustalonej dla EQ-5D-5L. Szacunki Kaplana-Meiera zostaną wykorzystane do oszacowania mediany czasu do nawrotu klinicznego, choroby lub zgonu, a ich przedziały ufności stratyfikowane zgodnie z intensywnością obserwacji. Różnica w nawrotach klinicznych w porównaniu z nawrotami molekularnymi zostanie porównana przy użyciu testów t dla par i analiz regresji.

Dane będą analizowane według zamiaru leczenia i według protokołu. Analizy pośrednie zostaną przeprowadzone po włączeniu 50% pacjentów w każdej grupie oraz po włączeniu 100% pacjentów w każdej grupie i ukończeniu rocznej obserwacji.

Ubezpieczenie jakości i etyka:

Kompletność i jakość danych będzie monitorowana przez komitet sterujący RESPONSE, a Ogólne rozporządzenie o ochronie danych, duńska ustawa o ochronie danych, ustawa o zdrowiu i Deklaracja Helsinki II będą przestrzegane bezwarunkowo.

Oczekuje się, że wyniki badania RESPONSE zostaną opublikowane w międzynarodowych czasopismach naukowych. Sprawozdawczość będzie zgodna z wytycznymi CONSORT dotyczącymi raportowania randomizowanych, kontrolowanych badań.