VASTAUS: Kolorektaalisyövästä selviytyneiden seurantahoito – nyt digitaalinen ja tarvepohjainen (RESPONSE)

Tausta:

Kolorektaalisyövän (CRC) seulonta otettiin käyttöön Tanskassa vuonna 2014, ja se on tehokkaasti siirtänyt CRC-vaiheen diagnoosihetkellä myöhäisestä vaiheesta (III ja IV) aikaisempaan vaiheeseen (I ja II)[1]. Näin ollen useammalle potilaille tarjotaan parantavaa hoitoa, mikä lisää eloonjääneiden määrää leikkauksen jälkeisessä seurantahoidossa: Vuonna 2020 65 %:lla tanskalaisista CRC-potilaista, jotka ovat mahdollisesti oikeutettuja seurantahoitoon, oli vaiheen I–II sairaus[1 ].

Nykyinen CRC:stä selviytyneiden seuranta keskittyy uusiutumiseen, ja tietokonetomografia (CT) -kuvaus tehdään 12 ja 36 kuukauden iässä[2], koska uusiutumisen varhainen havaitseminen on ratkaisevan tärkeää parantavan hoidon mahdollisuuden lisäämiseksi: Potilaiden 5 vuoden eloonjäämisaste uusiutumista parantavien potilaiden osuus on ~40 % verrattuna alle 10 %:iin potilaista, joita hoidetaan palliatiivisella tai parhaalla tukihoidolla[3–6]. Toistumisen riski riippuu kuitenkin voimakkaasti CRC-vaiheesta: 3 vuoden kumulatiivinen uusiutumisaste on vain 4,5–7,9 %. vaiheessa I ja 10–16 % vaiheessa II[7–9]. Näin ollen Tanskassa CRC-seurantaan osoitetut resurssit hajautetaan ensisijaisesti potilaille, jotka eivät koskaan uusiudu. Tästä syystä haasteena on edelleen erottaa suuren ja alhaisen riskin potilaat, eli räätälöidä seurantaohjelma henkilökohtaiseen uusiutumisriskiin "yksi koko sopii kaikille" sijaan.

Lupaava ja uusi seurantamenetelmä CRC:n uusiutumisen varalta on seuloa pitkittäissuunnassa kerätyistä verinäytteistä kiertävän kasvain-DNA:n (ctDNA) esiintyminen. Sarjalliset ctDNA-analyysit havaitsevat uusiutumisen korkealla herkkyydellä (88 %) ja spesifisyydellä (97 %) riippumatta vaiheesta (riskisuhde (HR) = 40,7); 95 %:n luottamusväli (CI): 11,6–143) ja läpimenoajan mediaani on 7–10 kuukautta verrattuna nykyiseen hoidon standardinmukaiseen seurantaan[10–13]. Näin ollen sarja-ctDNA-analyyseillä voidaan tehokkaasti tunnistaa ne 4,5–16 % vaiheen I–II potilaista, joille pitäisi tarjota TT-kuvausta, kun taas loput 84–95 % potilaista säästyy tarpeettomilta TT-kuvauksilta.

CRC:stä selviytyneet, joilla on alhainen uusiutumisriski, voivat kokea muita haasteita kuin CRC:n uusiutumisen yhtä tai tärkeämmiksi jokapäiväisessä elämässä. Tällaisia ​​haasteita voivat olla CRC-diagnoosiin liittyvä psykologinen ahdistus, liioiteltu syövän uusiutumisen pelko (FCR) todellisesta uusiutumisriskistä riippumatta ja hoitoon liittyvät elinspesifiset myöhäisvaikutukset, jotka voivat vaikuttaa negatiivisesti heidän elämänlaatuunsa. (QoL). Vaiheesta riippumatta 13 % CRC-potilaista raportoi jatkuvasti alhaisesta elämänlaadusta ja/tai korkeasta psykologisesta ahdistuksesta, esimerkiksi heikentyneestä emotionaalisesta hyvinvoinnista ja/tai korkeasta FCR:stä[14].

Noin puolet CRC:stä selviytyneistä kärsii elinspesifisistä myöhäisvaikutuksista, kuten suolen, virtsan tai seksuaalisen toimintahäiriöstä[15-18]. Äskettäisessä tutkimuksessa 20 % paksusuolensyöpäpotilaista ja 30 % peräsuolen syöpäpotilaista toivoi apua elinkohtaisten myöhäisten vaikutustensa hallinnassa[19]. Elinkohtaisten myöhäisten vaikutusten lisäksi monet CRC:stä selviytyneet kokevat yhden tai useampia pysyviä yleisoireita ja myöhäisiä vaikutuksia syöpähoidon jälkeen, mukaan lukien psyykkinen ahdistus, masennus, ahdistus, unettomuus, väsymys, kipu ja kognitiivisten toimintojen heikkeneminen. Vaikka näiden niin kutsuttujen biopsykososiaalisten myöhäisten vaikutusten hallintaan on kiinnitetty vain vähän huomiota viime aikoihin asti, kasvava määrä näyttöä viittaa siihen, että näitä ongelmia voidaan hoitaa tehokkaasti kognitiivisilla käyttäytymismenetelmillä[20–24]. Nykypäivän suositeltu seurantaohjelma ei kuitenkaan ratkaise mitään näistä haasteista.

Jatkohoidon hallinnan parantamiseksi viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että potilastyytyväisyys sähköisiin potilaiden raportoimiin tulosmittauksiin (ePROM) on hyödyksi[25]. Lisäksi on osoitettu, että 80 prosenttia tanskalaisista CRC-potilaista reagoi ePROMiin ja että ne, joilla on elinspesifisiä myöhäisiä vaikutuksia ja/tai biopsykososiaalisia myöhäisiä vaikutuksia, voidaan tunnistaa tehokkaasti ePROM:ien avulla[19]. Näin ollen ePROMit voivat auttaa kliinikoita jakamaan CRC:stä selviytyneet leikkauksen jälkeiseen seurantaan tai interventioihin, joilla hoidetaan sekä elinspesifisiä myöhäisiä vaikutuksia että biopsykososiaalisia myöhäisiä vaikutuksia.

Uusi teknologia helpottaa jatkohoidon hallintaa entisestään: digitaalisten hoito-oppaiden käyttö on tullut yhä suositummaksi Tanskan terveydenhuoltojärjestelmässä. Yksi esimerkki on älypuhelinsovellukseen perustuva viitekehys, joka mahdollistaa kattavan digitaalisen hoitooppaan toteuttamisen CRC:n (Emento) seurantaohjelmassa[26]. Tämä sovellus voi auttaa ylläpitämään potilaan autonomiaa toimimalla sekä viitetyönä että ajoitettuna työkaluna, joka antaa tietoa, kouluttaa ja opastaa potilasta seurantaohjelman läpi.

RESPONSE ehdottaa kaikkien edellä kuvattujen elementtien käyttöä uudessa, yksilöllisessä CRC:n seurantaohjelmassa. Kaikki elementit on jo testattu, ja ne ovat osoittaneet suuren potentiaalinsa erillisissä tehokkuuskokeissa[11-13,19,23,25]. Kaikkien neljän elementin yhdistämisen vaikutusta yhdeksi seurantaohjelmaksi ei kuitenkaan ole koskaan aiemmin tutkittu.

Tavoite:

Tämän tutkimuksen yleisenä tavoitteena oli tutkia, voisiko yllä olevien elementtien yhdistelmä uusiutumisen seurannassa parantaa terveyteen liittyvää elämänlaatua (HRQoL) vaarantamatta kokonaiseloonjäämistä (OS) ja uusiutumisesta vapaata eloonjäämistä (RFS) tai nostamatta kustannuksia. Siksi tutkimuksen tavoitteena oli suunnitella nämä kriteerit täyttävä seurantaohjelma. Lisäksi tavoitteena oli suorittaa koe, jossa tätä ohjelmaa voitaisiin verrata tavanomaiseen hoidon uusiutumisen seurantaan.

Uuteen seurantaohjelmaan kuuluu: 1) ctDNA-sarjaseuranta sellaisten henkilöiden tunnistamiseksi, joilla on korkea uusiutumisriski, 2) ePROM-sarjan seuranta "elinspesifisten myöhäisten vaikutusten" ja "biopsykososiaalisten myöhäisten vaikutusten" tunnistamiseksi, 3) suunniteltu ja järjestelmällinen hallinta/ toistuvien ja myöhäisten vaikutusten interventio ja 4) henkilökohtainen itsehallittu seuranta digitaalisen hoitooppaan avulla älypuhelinsovelluksena.

Opintojen suunnittelu:

Tätä uutta ohjelmaa verrataan hoidon standardikuvaukseen perustuvaan uusiutumisseurantaan tanskalaisessa monikeskustutkimuksessa, jossa on interventiotehokkuutta ja johon osallistuu 392 potilasta 11 leikkauskeskuksesta. Potilaat jaetaan kahteen haaraan: interventioryhmään (IG) ja standardihoitoryhmään (SG).

IG-potilaat (n=196) saavat kaikki seuraavat 3-, 12-, 24- ja 36 kuukauden kuluttua leikkauksesta:

1. Toistumisriskin kerrostuminen plasman ctDNA:lla.

   1. Jos ctDNA muuttuu positiiviseksi, rintakehän ja vatsan CT-kuvaus tehdään. Tämä mahdollistaa CT-kuvantamisresurssien kohdistamisen vain suuren riskin henkilöille (=ctDNA-positiivinen).
   2. TT-kuvauksen tuloksista keskustellaan tavanomaisessa MDT:ssä vastaavalla leikkausosastolla, jossa ovat paikalla patologit, onkologit, CRC-kirurgit ja radiologit. MDT päättää, pitäisikö tehdä muita diagnostisia toimenpiteitä, kuten endoskopiaa tai lisäkuvausta.
   3. Jos todetaan uusiutuva sairaus, potilasta hoidetaan Tanskan kansallisten ohjeiden mukaisesti ja tulos rekisteröidään RESPONSE-tutkimuksessa.
   4. Jos uusiutumista EI havaita kuvantamisella tai myöhemmillä kliinisillä tutkimuksilla, potilas palaa RESPONSE-tutkimukseen lisääntyneellä ctDNA-testaustiheydellä neljän kuukauden välein.
   5. Jos pitkittäis-ctDNA-testit ovat negatiivisia, potilas palaa oletusarvoiseen ctDNA-testitaajuuteen.
   6. Jos pitkittäissuuntaiset ctDNA-testit ovat toistuvasti positiivisia, CT-kuvausta kehotetaan ja siitä keskustellaan MDT:ssä, kunnes uusiutumiskohta voidaan varmistaa.

2. Henkilökohtaista itsehallittua seurantahoitoa käyttämällä digitaalista alustaa, jossa on pitkittäinen ePROM-kokoelma tunnistamiseen

   1. kärsivätkö potilaat elinkohtaisista myöhäisvaikutuksista ja/tai biopsykososiaalisista myöhäisvaikutuksista
   2. vaikuttaako tämä potilaiden yleiseen HRQoL:ään.
3. Tarvittaessa interventio elinkohtaisten myöhäisten vaikutusten ja/tai biopsykososiaalisten myöhäisten vaikutusten varalta.

SG-potilaita (n=196) seurataan normaalisti TT-kuvauksella 12 ja 36 kuukauden kuluttua leikkauksesta kirurgisilla osastoilla Tanskan kansallisten ohjeiden mukaisesti. Kaikki paikalliset muutokset/lisäykset vakioseurantaohjelmaan ovat sallittuja.

Kaikilta SG-potilailta otetaan pitkittäiset verinäytteet samaan aikaan kuin IG-potilaat, mutta ne analysoidaan vasta tutkimuksen päätyttyä, jotta voidaan verrata ctDNA:ta vs. CT-kuvaukseen toistumisen ennustajana. Lisäksi SG-potilaat saavat samanlaisia ​​ePROM-tiedostoja kuin IG-potilaat kerätäkseen tietoja samoissa pisteissä. Nämä analysoidaan kuitenkin vasta kokeen päätyttyä.

Tulokset ja teholaskenta:

Ensisijainen tutkimustulos on ryhmien välinen HRQoL-ero. Tämä lasketaan EORTC-QLQ-C30:n (global health/QoL domain) erona IG:n ja SG:n välillä 36 kuukauden kohdalla.

SG:n keskimääräiseksi maailmanlaajuiseksi pistemääräksi oletetaan 61 pistettä. Vähintään 7 pisteen ero ryhmien välillä katsotaan pienimmäksi kliinisesti tärkeäksi eroksi (MID). Siten kussakin ryhmässä vaaditaan 170 potilasta havaitsemaan 7 pisteen nousu keskimääräiseen globaaliin pistemäärään 68 IG:ssä 80 % teholla ja 5 % merkitsevyystasolla. Odotettavissa on 10 %:n keskeyttämisaste, jokaiseen ryhmään on sisällytettävä 189 potilasta.

Toissijaisen tavoitteen, OS:n ja RFS:n, kumulatiivisen RFS:n ja OS:n ero ryhmien välillä lasketaan 3 ja 5 vuoden kohdalla. Odotettavissa on, että kumulatiivinen RFS on 93 % SG:ssä ja 92 % IG:ssä. Kun kussakin ryhmässä on 196 potilasta, RFS:n lasku 9 % IG:ssä voidaan osoittaa 80 % teholla 5 %:n merkitsevyystasolla. Näin ollen mukaan otettujen potilaiden määrä kasvaa 196:een kussakin ryhmässä. Non-inferiority ilmoitetaan, jos RFS-ero on tämän rajan sisällä. Ryhmien keskimääräinen käyttöikä on 77,5 %. Kun kussakin ryhmässä on 196 potilasta, IG:n käyttöjärjestelmän kasvu 10 % voidaan osoittaa 70 % teholla 5 %:n merkitsevyystasolla.

Tietojen analysointi ja tilastot:

Kaikki tiedot esitetään kuvailevilla tilastoilla. ePROM-pisteet lasketaan kunkin kyselylomakkeen pisteytysohjeiden mukaisesti. Puuttuvat PRO-tiedot ePROM-arvioinnin puuttuvien kohtien muodossa lasketaan kyselylomakkeen pisteytysohjeen mukaan.

Inkrementaalinen kustannustehokkuussuhde (ICER) lasketaan ∆kustannus/∆vaikutuksena. QALY lasketaan elinajanodoteeksi x HRQoL, joka määräytyy tanskalaisen arvon EQ-5D-5L mukaan. Kaplan-Meier-estimaatteja käytetään kliinisen uusiutumisen, sairauden tai kuoleman mediaaniaikojen arvioimiseen, ja niiden luottamusvälit ositetaan seurannan intensiteetin mukaan. Kliinisen uusiutumisen ja molekyylin uusiutumisen eroa verrataan käyttämällä parillisia t-testejä ja regressioanalyysejä.

Tiedot analysoidaan hoitotarkoituksena ja protokollakohtaisesti. Välianalyysit tehdään, kun 50 % kunkin ryhmän potilaista on otettu mukaan ja kun 100 % kustakin ryhmästä on otettu mukaan ja he ovat suorittaneet vuoden mittaisen seurannan.

Laadukas vakuutus ja etiikka:

Tietojen täydellisyyttä ja laatua valvoo RESPONSE-ohjausryhmä, ja yleistä tietosuoja-asetusta, Tanskan tietosuojalakia, terveyslakia ja Helsinki II -ilmoitusta noudatetaan ehdoitta.

RESPONSE-tutkimuksen tuloksia odotetaan julkaistavaksi kansainvälisissä tieteellisissä julkaisuissa. Raportoinnissa noudatetaan CONSORTin ohjeita satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten raportoinnissa.