RISPOSTA: Assistenza di follow-up per i sopravvissuti al cancro del colon-retto: ora digitale e basata sui bisogni (RESPONSE)

Sfondo:

Lo screening del cancro del colon-retto (CRC) è stato implementato in Danimarca nel 2014 e ha effettivamente spostato lo stadio del cancro del colon-retto al momento della diagnosi dallo stadio tardivo (III e IV) agli stadi più precoci (I e II)[1]. Di conseguenza, a un numero maggiore di pazienti vengono offerti trattamenti curativi, il che aumenta il numero di sopravvissuti nelle cure di follow-up postoperatorio: nel 2020, il 65% dei pazienti danesi con CRC, potenzialmente idonei per le cure di follow-up, aveva una malattia in stadio I-II[1 ].

L'attuale follow-up per i sopravvissuti al CRC è incentrato sulla recidiva, con tomografia computerizzata (CT) a 12 e 36 mesi[2] poiché il rilevamento precoce della recidiva è fondamentale per aumentare la possibilità di un trattamento curativo: il tasso di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti trattati per recidiva con intento curativo è ~40% rispetto a <10% per i pazienti gestiti con cure palliative o di supporto[3-6]. Tuttavia, il rischio di recidiva dipende fortemente dallo stadio del CRC: il tasso di recidiva cumulativo a 3 anni è solo del 4,5%-7,9% per la fase I e 10%-16% per la fase II[7-9]. Di conseguenza, le risorse assegnate al follow-up del CRC in Danimarca sono principalmente dissipate su pazienti che non andranno mai incontro ad una recidiva. Pertanto, la sfida rimane quella di distinguere tra pazienti ad alto e a basso rischio, ovvero adattare il programma di follow-up al rischio personale di recidiva invece che a un programma “unico per tutti”.

Un promettente e innovativo metodo di sorveglianza per la recidiva del CRC consiste nello screening dei campioni di sangue raccolti longitudinalmente per la presenza di DNA tumorale circolante (ctDNA). Le analisi seriali del ctDNA rilevano la recidiva con elevata sensibilità (88%) e specificità (97%) indipendentemente dallo stadio (rapporto di rischio (HR) = 40,7); intervallo di confidenza al 95% (CI): 11,6-143) e con un lead time mediano di 7-10 mesi rispetto all'attuale follow-up standard di cura[10-13]. Pertanto, le analisi seriali del ctDNA hanno il potenziale per identificare in modo efficiente il 4,5%-16% dei pazienti in stadio I-II, a cui dovrebbe essere offerta l'imaging TC, mentre al restante 84-95% dei pazienti vengono risparmiate immagini TC non necessarie.

I sopravvissuti al CRC con un basso rischio di recidiva possono percepire altre sfide oltre alla recidiva del CRC come ugualmente o più importanti nella vita di tutti i giorni. Tali sfide possono includere il disagio psicologico correlato alla diagnosi di CRC, la paura esagerata di recidiva del cancro (FCR) indipendentemente dal rischio effettivo di recidiva e la presenza di effetti tardivi organo-specifici correlati al trattamento, che possono avere un impatto negativo sulla qualità della vita. (QoL). Indipendentemente dallo stadio, il 13% dei pazienti con CRC riferisce una QoL persistentemente bassa e/o livelli elevati di disagio psicologico, ad esempio, benessere emotivo compromesso e/o FCR elevato[14].

Circa la metà dei sopravvissuti al CRC soffre di effetti tardivi organo-specifici, ad esempio disfunzioni intestinali, urinarie o sessuali[15-18]. In uno studio recente, il 20% dei pazienti affetti da cancro del colon e il 30% dei pazienti affetti da cancro del retto hanno espresso il desiderio di aiuto nella gestione degli effetti tardivi organo-specifici[19]. Oltre agli effetti tardivi organo-specifici, molti sopravvissuti al CRC sperimentano uno o più sintomi generali persistenti ed effetti tardivi dopo il trattamento del cancro, tra cui disagio psicologico, depressione, ansia, insonnia, affaticamento, dolore e funzione cognitiva compromessa. Mentre la gestione di questi cosiddetti effetti tardivi biopsicosociali ha ricevuto solo poca attenzione fino a poco tempo fa, un numero crescente di prove suggerisce che questi problemi possono essere trattati efficacemente con approcci cognitivo comportamentali[20-24]. Tuttavia, nessuna di queste sfide viene affrontata dal programma di cure di follow-up oggi raccomandato.

Per migliorare la gestione delle cure di follow-up, studi recenti hanno dimostrato il vantaggio di un'elevata soddisfazione dei pazienti con le misure elettroniche dei risultati riportati dai pazienti (ePROM)[25]. Inoltre, è stato dimostrato che l'80% dei pazienti danesi affetti da CRC risponde alle ePROM e che quelli con effetti tardivi organo-specifici e/o effetti tardivi biopsicosociali possono essere efficacemente identificati utilizzando le ePROM[19]. Pertanto, le ePROM hanno il potenziale per aiutare i medici a stratificare i sopravvissuti al CRC per la sorveglianza postoperatoria o gli interventi per il trattamento sia degli effetti tardivi organo-specifici che degli effetti tardivi biopsicosociali.

La nuova tecnologia facilita ulteriormente la gestione delle cure di follow-up: l’uso di guide sanitarie digitali è diventato sempre più popolare nel sistema sanitario danese. Un esempio è un quadro basato su un'app per smartphone che consente l'implementazione di una guida sanitaria digitale completa nel programma di follow-up per CRC (Emento)[26]. Questa app può aiutare a mantenere l'autonomia del paziente, fungendo sia da opera di riferimento che da strumento temporizzato per informare, educare e guidare il paziente attraverso il programma di follow-up.

RESPONSE propone di utilizzare ciascuno degli elementi sopra descritti in un nuovo programma di follow-up personalizzato per CRC. Tutti gli elementi sono già stati testati e hanno dimostrato il loro grande potenziale in studi di efficacia separati[11-13,19,23,25]. Tuttavia, l’impatto della combinazione di tutti e quattro gli elementi in un unico programma di follow-up non è mai stato studiato in precedenza.

Scopo:

Lo scopo generale di questo studio era di indagare se la combinazione degli elementi di cui sopra nella sorveglianza delle recidive potesse migliorare la QoL correlata alla salute (HRQoL), senza compromettere la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) o aumentare i costi. Pertanto, il nostro obiettivo di studio era quello di progettare un programma di sorveglianza che soddisfacesse questi criteri. Inoltre, l’obiettivo era condurre uno studio in cui questo programma potesse essere paragonato alla sorveglianza delle recidive standard di cura.

Il nuovo programma di follow-up comprende: 1) monitoraggio seriale del ctDNA per identificare i soggetti ad alto rischio di recidiva, 2) monitoraggio seriale delle ePROM per identificare "effetti tardivi organo-specifici" ed "effetti tardivi biopsicosociali", 3) gestione pianificata e sistematica/ intervento di recidiva ed effetti tardivi e 4) follow-up autogestito personalizzato tramite una guida sanitaria digitale come applicazione per smartphone.

Progettazione dello studio:

Questo nuovo programma sarà confrontato con la sorveglianza delle recidive basata sull’imaging standard di cura in uno studio danese multicentrico sull’efficacia interventistica, che include 392 pazienti provenienti da 11 centri chirurgici. I pazienti saranno divisi in due bracci: il gruppo di intervento (IG) e il gruppo di cura standard (SG).

I pazienti con IG (n = 196) riceveranno tutto quanto segue a 3,12,24 e 36 mesi dopo l'intervento chirurgico:

1. Stratificazione del rischio di recidiva mediante ctDNA plasmatico.

   1. Se il ctDNA diventa positivo, verrà eseguita l'imaging TC del torace e dell'addome. Ciò consente di indirizzare le risorse di imaging TC solo agli individui ad alto rischio (=ctDNA positivo).
   2. I risultati dell'imaging TC vengono discussi nel consueto MDT presso il reparto chirurgico responsabile, dove sono presenti patologi, oncologi, chirurghi CRC e radiologi. Il MDT decide se debbano essere intraprese ulteriori iniziative diagnostiche, ad esempio l'endoscopia o ulteriori immagini.
   3. Se viene rilevata una recidiva della malattia, il paziente viene trattato secondo le linee guida nazionali danesi e l'esito viene registrato nello studio RESPONSE.
   4. Se NON viene rilevata una recidiva mediante imaging o successivi esami clinici, il paziente ritorna allo studio RESPONSE con una maggiore frequenza di test del ctDNA ogni quattro mesi.
   5. Se i test longitudinali del ctDNA diventano negativi, il paziente ritorna alla frequenza di test del ctDNA predefinita.
   6. Se i test longitudinali del ctDNA risultano ripetutamente positivi, l'imaging TC verrà suggerito e discusso durante l'MDT fino a quando non sarà possibile confermare un sito di recidiva.

2. Assistenza di follow-up personalizzata e autogestita, utilizzando una piattaforma digitale con raccolta longitudinale di ePROM per l'identificazione

   1. se i pazienti soffrono di effetti tardivi organo-specifici e/o effetti tardivi biopsicosociali
   2. se ciò influisce sulla HRQoL complessiva dei pazienti.
3. Intervento per effetti tardivi organo-specifici e/o effetti tardivi biopsicosociali, se necessario.

I pazienti con SG (n = 196) riceveranno un follow-up standard con imaging TC a 12 e 36 mesi dopo l'intervento chirurgico, presso i reparti chirurgici secondo le linee guida nazionali danesi. Sarà consentita qualsiasi variazione/aggiunta locale al programma di follow-up standard.

Tutti i pazienti SG avranno campioni di sangue longitudinali raccolti negli stessi punti temporali dei pazienti IG ma analizzati solo dopo la fine dello studio, per consentire il confronto tra l'imaging ctDNA e TC come predittore di recidiva. Inoltre, i pazienti SG riceveranno ePROM simili ai pazienti IG per raccogliere informazioni negli stessi momenti. Tuttavia, questi verranno analizzati solo dopo la fine del processo.

Risultati e calcolo della potenza:

Il risultato primario dello studio sarà la differenza nella HRQoL tra i gruppi. Questo sarà calcolato come la differenza in EORTC-QLQ-C30 (dominio salute globale/QoL) tra IG e SG a 36 mesi.

Si presuppone un punteggio globale medio di 61 punti nell'SG. Una differenza di punteggio pari o superiore a 7 tra i gruppi sarà considerata come la differenza clinica importante minima (MID). Pertanto, sono necessari 170 pazienti in ciascun gruppo per rilevare un aumento di 7 per un punteggio globale medio di 68 nell'IG con una potenza dell'80% e un livello di significatività del 5%. Prevedendo un tasso di abbandono del 10%, è necessario includere 189 pazienti in ciascun gruppo.

Per l'obiettivo secondario, OS e RFS, la differenza cumulativa di RFS e OS tra i gruppi sarà calcolata a 3 e 5 anni. Si prevede che l'RFS cumulativo sarà del 93% nell'SG e del 92% nell'IG. Con 196 pazienti in ciascun gruppo, è possibile dimostrare una diminuzione della RFS del 9% nell'IG con una potenza dell'80% a un livello di significatività del 5%. Pertanto, il numero di pazienti inclusi è aumentato a 196 in ciascun gruppo. La non inferiorità sarà dichiarata se la differenza del RFS rientra in questo limite. Si prevede che la OS media nei gruppi sia del 77,5%. Con 196 pazienti in ciascun gruppo, è possibile dimostrare un aumento del 10% dell'OS per l'IG con una potenza del 70% a un livello di significatività del 5%.

Analisi dei dati e statistiche:

Tutti i dati saranno presentati utilizzando statistiche descrittive. I punteggi ePROM saranno calcolati secondo le linee guida di punteggio per ciascuno dei questionari. I dati PRO mancanti sotto forma di elementi mancanti all'interno di una valutazione ePROM verranno imputati in base alle linee guida per il punteggio del questionario.

Il rapporto incrementale costo-efficacia (ICER) sarà calcolato come ∆costo/∆effetto. QALY sarà calcolato come aspettativa di vita x HRQoL, come determinato dal valore danese fissato per EQ-5D-5L. Le stime di Kaplan-Meier verranno utilizzate per la stima dei tempi mediani alla recidiva clinica, alla malattia o alla morte e i loro intervalli di confidenza stratificati in base all'intensità del follow-up. La differenza nella recidiva clinica rispetto alla recidiva molecolare sarà confrontata utilizzando t-test per dati appaiati e analisi di regressione.

I dati verranno analizzati come intenzione di trattamento e per protocollo. Le analisi provvisorie verranno effettuate quando sarà stato incluso il 50% dei pazienti in ciascun gruppo e quando il 100% in ciascun gruppo sarà stato incluso e avrà completato un follow-up di un anno.

Assicurazione della qualità ed etica:

La completezza e la qualità dei dati saranno monitorate dal comitato direttivo RESPONSE e il regolamento generale sulla protezione dei dati, la legge danese sulla protezione dei dati, la legge sulla salute e la dichiarazione di Helsinki II saranno rispettati incondizionatamente.

Si prevede che i risultati dello studio RESPONSE saranno pubblicati su riviste scientifiche internazionali. La segnalazione seguirà le linee guida CONSORT per la segnalazione di studi randomizzati controllati.