RESPOSTA: Cuidados de acompanhamento para sobreviventes de câncer colorretal - agora digitais e baseados nas necessidades (RESPONSE)

Fundo:

O rastreio do cancro colorrectal (CCR) foi implementado na Dinamarca em 2014 e mudou efectivamente o estádio do CCR no momento do diagnóstico, do estádio tardio (III e IV) para estádios iniciais (I e II)[1]. Consequentemente, é oferecido a mais pacientes tratamento com intenção curativa, o que aumenta o número de sobreviventes nos cuidados de acompanhamento pós-operatório: Em 2020, 65% dos pacientes dinamarqueses com CCR, potencialmente elegíveis para cuidados de acompanhamento, tinham doença em estádio I-II[1 ].

O acompanhamento atual para sobreviventes de CCR é focado na recorrência, com imagens de tomografia computadorizada (TC) aos 12 e 36 meses[2], pois a detecção precoce da recorrência é crítica para aumentar a possibilidade de tratamento curativo: A taxa de sobrevivência de 5 anos para pacientes tratados para recorrência com intenção curativa é de aproximadamente 40% em comparação com <10% para pacientes tratados com cuidados paliativos ou melhores cuidados de suporte [3-6]. No entanto, o risco de recorrência depende fortemente do estágio do CCR: a taxa de recorrência cumulativa de 3 anos é de apenas 4,5%-7,9% para o estágio I e 10%-16% para o estágio II[7-9]. Consequentemente, os recursos atribuídos ao acompanhamento do CCR na Dinamarca são dissipados principalmente em pacientes que nunca sofrerão uma recorrência. Portanto, permanece o desafio de distinguir entre pacientes de alto e baixo risco, ou seja, adaptar o programa de acompanhamento ao risco pessoal de recorrência, em vez de “tamanho único”.

Um método de vigilância inovador e promissor para a recorrência do CCR é rastrear amostras de sangue coletadas longitudinalmente quanto à presença de DNA tumoral circulante (ctDNA). Análises seriadas de ctDNA detectam recorrência com alta sensibilidade (88%) e especificidade (97%) independente do estágio (taxa de risco (HR) = 40,7; intervalo de confiança (IC) de 95%: 11,6-143) e com um prazo médio de 7 a 10 meses em comparação com o acompanhamento padrão atual[10-13]. Assim, análises seriadas de ctDNA têm o potencial de identificar eficientemente 4,5%-16% dos pacientes em estágio I-II, aos quais devem ser oferecidas imagens de TC, enquanto os 84-95% restantes dos pacientes são poupados de imagens de TC desnecessárias.

Os sobreviventes do CCR com baixo risco de recorrência podem considerar outros desafios além da recorrência do CCR como tão ou mais importantes na vida quotidiana. Tais desafios podem incluir o sofrimento psicológico relacionado com o diagnóstico de CCR, o medo exagerado da recorrência do cancro (FCR), independentemente do risco real de recorrência, e a presença de efeitos tardios específicos de órgãos relacionados com o tratamento, que podem impactar negativamente a sua qualidade de vida. (QV). Independentemente do estágio, 13% dos pacientes com CCR relatam QV persistentemente baixa e/ou altos níveis de sofrimento psicológico, por exemplo, bem-estar emocional prejudicado e/ou FCR elevado [14].

Aproximadamente metade dos sobreviventes do CCR sofre de efeitos tardios específicos de órgãos, por exemplo, disfunção intestinal, urinária ou sexual [15-18]. Num estudo recente, 20% dos pacientes com cancro do cólon e 30% dos pacientes com cancro retal expressaram o desejo de ajuda para gerir os seus efeitos tardios específicos dos órgãos[19]. Além dos efeitos tardios específicos de órgãos, muitos sobreviventes do CCR apresentam um ou mais sintomas gerais persistentes e efeitos tardios após o tratamento do câncer, incluindo sofrimento psicológico, depressão, ansiedade, insônia, fadiga, dor e comprometimento da função cognitiva. Embora a gestão destes chamados efeitos biopsicossociais tardios tenha recebido pouca atenção até recentemente, um conjunto crescente de evidências sugere que estas questões podem ser tratadas eficazmente com abordagens cognitivo-comportamentais[20-24]. No entanto, nenhum destes desafios é abordado pelo programa de acompanhamento recomendado hoje.

Para melhorar a gestão dos cuidados de acompanhamento, estudos recentes demonstraram o benefício da elevada satisfação do paciente com medidas eletrónicas de resultados relatados pelo paciente (ePROMs)[25]. Além disso, foi demonstrado que 80% dos pacientes dinamarqueses com CCR respondem às ePROMs e que aqueles com efeitos tardios específicos de órgãos e/ou efeitos biopsicossociais tardios podem ser efetivamente identificados usando ePROMs[19]. Conseqüentemente, os ePROMs têm o potencial de ajudar os médicos a estratificar os sobreviventes do CCR para vigilância pós-operatória ou intervenções para tratar tanto efeitos tardios específicos de órgãos quanto efeitos tardios biopsicossociais.

As novas tecnologias facilitam ainda mais a gestão dos cuidados de acompanhamento: a utilização de guias de cuidados digitais tornou-se cada vez mais popular no sistema de saúde dinamarquês. Um exemplo é uma estrutura baseada numa aplicação para smartphone que permite a implementação de um guia digital abrangente de cuidados no programa de acompanhamento do CCR (Emento)[26]. Este aplicativo pode ajudar a manter a autonomia do paciente, atuando tanto como um trabalho de referência quanto como uma ferramenta cronometrada para informar, educar e orientar o paciente durante o programa de acompanhamento.

A RESPONSE propõe utilizar cada um dos elementos descritos acima num novo programa de acompanhamento individualizado para o CRC. Todos os elementos já foram testados e demonstraram o seu grande potencial em ensaios de eficácia separados[11-13,19,23,25]. No entanto, o impacto da combinação de todos os quatro elementos num único programa de acompanhamento nunca foi investigado anteriormente.

Mirar:

O objetivo geral deste estudo foi investigar se a combinação dos elementos acima na vigilância de recorrência poderia melhorar a QV relacionada à saúde (QVRS), sem comprometer a sobrevida global (OS) e a sobrevida livre de recorrência (RFS) ou aumentar os custos. Assim, o objetivo do nosso estudo foi projetar um programa de vigilância que atendesse a esses critérios. Além disso, o objetivo era realizar um ensaio onde este programa pudesse ser comparado à vigilância de recorrência padrão.

O novo programa de acompanhamento inclui: 1) monitoramento serial de ctDNA para identificar indivíduos com alto risco de recorrência, 2) monitoramento serial de ePROMs para identificar 'efeitos tardios específicos de órgãos' e 'efeitos tardios biopsicossociais', 3) manejo planejado e sistemático/ intervenção de recorrência e efeitos tardios, e 4) acompanhamento autogerenciado personalizado por meio de um guia de cuidados digital como um aplicativo de smartphone.

Desenho do estudo:

Este novo programa será comparado com a vigilância de recorrência baseada em imagens padrão em um ensaio multicêntrico dinamarquês de eficácia intervencionista, incluindo 392 pacientes de 11 centros cirúrgicos. Os pacientes serão divididos em dois braços: o grupo de intervenção (GI) e o grupo de tratamento padrão (SG).

Os pacientes do IG (n = 196) receberão todos os seguintes itens aos 3, 12, 24 e 36 meses após a cirurgia:

1. Estratificação de risco de recorrência por ctDNA plasmático.

   1. Se o ctDNA se tornar positivo, será realizada tomografia computadorizada do tórax e abdômen. Isso permite que os recursos de imagem por TC sejam direcionados apenas aos indivíduos de alto risco (=ctDNA positivo).
   2. Os resultados da tomografia computadorizada são discutidos na PQT habitual do departamento cirúrgico responsável, onde estão presentes patologistas, oncologistas, cirurgiões de CCR e radiologistas. A MDT decide se outras iniciativas de diagnóstico devem ser tomadas, por exemplo, endoscopia ou exames de imagem adicionais.
   3. Se for detectada doença recorrente, o paciente é tratado de acordo com as directrizes nacionais dinamarquesas e o resultado é registado no ensaio RESPONSE.
   4. Se uma recorrência NÃO for detectada por exames de imagem ou clínicos subsequentes, o paciente retornará ao estudo RESPONSE com maior frequência de testes de ctDNA a cada quatro meses.
   5. Se os testes longitudinais de ctDNA se tornarem negativos, o paciente retornará à frequência padrão do teste de ctDNA.
   6. Se os testes longitudinais de ctDNA forem repetidamente positivos, a tomografia computadorizada será solicitada e discutida no MDT até que um local de recorrência possa ser confirmado.

2. Acompanhamento personalizado e autogerenciado, utilizando plataforma digital com coleta longitudinal de ePROMs para identificar

   1. se os pacientes sofrem de efeitos tardios específicos de órgãos e/ou efeitos tardios biopsicossociais
   2. se isso afeta a QVRS geral dos pacientes.
3. Intervenção para efeitos tardios específicos de órgãos e/ou efeitos tardios biopsicossociais, se necessário.

Os pacientes do GE (n = 196) receberão acompanhamento padrão com imagens de TC 12 e 36 meses após a cirurgia, nos departamentos cirúrgicos de acordo com as diretrizes nacionais dinamarquesas. Qualquer variação/adição local ao programa de acompanhamento padrão será permitida.

Todos os pacientes do GE terão amostras de sangue longitudinais coletadas nos mesmos momentos que os pacientes do IG, mas somente analisadas após o final do estudo, para permitir a comparação de ctDNA versus tomografia computadorizada como preditor de recorrência. Além disso, os pacientes do GE receberão ePROMs semelhantes aos pacientes do IG para coletar informações nos mesmos momentos. No entanto, estes só serão analisados ​​após o término do julgamento.

Resultados e cálculo de poder:

O resultado primário do estudo será a diferença na QVRS entre os grupos. Isso será calculado como a diferença no EORTC-QLQ-C30 (domínio global de saúde/QV) entre IG e SG aos 36 meses.

Assume-se uma pontuação global média de 61 pontos no GP. Uma diferença de pontuação de 7 ou mais entre os grupos será considerada como a diferença clínica mínima importante (MID). Assim, são necessários 170 pacientes em cada grupo para detectar um aumento de 7 para um escore global médio de 68 no GI com poder de 80% e nível de significância de 5%. Esperando uma taxa de abandono de 10%, 189 pacientes precisam ser incluídos em cada grupo.

Para o objetivo secundário, OS e RFS, a diferença em RFS e OS cumulativos entre os grupos será calculada aos 3 e 5 anos. Espera-se que o RFS cumulativo seja de 93% no SG e 92% no IG. Com 196 pacientes em cada grupo, uma diminuição na RFS de 9% no GI pode ser demonstrada com poder de 80% a um nível de significância de 5%. Assim, o número de pacientes incluídos aumenta para 196 em cada grupo. A não inferioridade será declarada se a diferença no RFS estiver dentro deste limite. A OS média nos grupos é expectável de 77,5%. Com 196 pacientes em cada grupo, um aumento de 10% na OS para o GI pode ser demonstrado com poder de 70% e nível de significância de 5%.

Análises de dados e estatísticas:

Todos os dados serão apresentados por meio de estatística descritiva. As pontuações do ePROM serão calculadas de acordo com as diretrizes de pontuação para cada um dos questionários. Os dados PRO ausentes na forma de itens ausentes em uma avaliação ePROM serão imputados de acordo com a diretriz de pontuação do questionário.

A relação custo-efetividade incremental (RCEI) será calculada como ∆custo/∆efeito. O QALY será calculado como expectativa de vida x QVRS, conforme determinado pelo valor dinamarquês definido para EQ-5D-5L. As estimativas de Kaplan-Meier serão usadas para estimar os tempos medianos até recorrência clínica, doença ou morte, e seus intervalos de confiança estratificados de acordo com a intensidade do acompanhamento. A diferença na recorrência clínica versus recorrência molecular será comparada usando testes t pareados e análises de regressão.

Os dados serão analisados ​​​​conforme intenção de tratar e por protocolo. As análises provisórias serão feitas quando 50% dos pacientes em cada grupo tiverem sido incluídos, e quando 100% em cada grupo tiverem sido incluídos e tiverem completado um acompanhamento de um ano.

Seguro de qualidade e ética:

A integridade e a qualidade dos dados serão monitorizadas pelo comité diretor da RESPONSE, e o Regulamento Geral de Proteção de Dados, a Lei Dinamarquesa de Proteção de Dados, a Lei de Saúde e a declaração de Helsínquia II serão cumpridos incondicionalmente.

Espera-se que os resultados do estudo RESPONSE sejam publicados em revistas científicas internacionais. Os relatórios seguirão as diretrizes do CONSORT para relatórios de ensaios clínicos randomizados.