ODPOVĚĎ: Následná péče o pacienty s kolorektálním karcinomem – nyní digitální a založená na potřebách (RESPONSE)

Pozadí:

Screening kolorektálního karcinomu (CRC) byl proveden v Dánsku v roce 2014 a účinně posunul stadium KRK v době diagnózy z pozdního stadia (III a IV) do časnějších stadií (I a II)[1]. V důsledku toho je více pacientům nabízena kurativní zamýšlená léčba, což zvyšuje počet přeživších v pooperační následné péči: V roce 2020 mělo 65 % dánských pacientů s CRC, potenciálně způsobilých pro následnou péči, onemocnění stadia I-II[1] ].

Současné sledování pacientů, kteří přežili CRC, je zaměřeno na recidivu se zobrazením pomocí počítačové tomografie (CT) ve 12 a 36 měsících[2], protože časná detekce recidivy je zásadní pro zvýšení možnosti kurativní léčby: 5letá míra přežití pacientů léčených pro recidivu s kurativním záměrem je ~40 % ve srovnání s <10 % u pacientů léčených paliativní nebo nejlepší podpůrnou péčí[3-6]. Riziko recidivy však silně závisí na stadiu CRC: 3letá kumulativní míra recidivy je pouze 4,5 % – 7,9 % pro stadium I a 10 %-16 % pro stadium II[7-9]. V důsledku toho jsou prostředky přidělené na sledování CRC v Dánsku primárně rozptýleny na pacienty, kteří nikdy nezažijí recidivu. Výzvou tedy zůstává rozlišovat mezi pacienty s vysokým a nízkým rizikem, tj. přizpůsobit program sledování osobnímu riziku recidivy namísto „univerzálního řešení“.

Slibnou a novou metodou sledování recidivy CRC je screening podélně odebraných krevních vzorků na přítomnost cirkulující nádorové DNA (ctDNA). Sériové analýzy ctDNA detekují recidivu s vysokou senzitivitou (88 %) a specificitou (97 %) nezávisle na stadiu (poměr rizika (HR) = 40,7; 95% interval spolehlivosti (CI): 11,6–143) a s mediánem průběžné doby 7–10 měsíců ve srovnání se současným sledováním podle standardu péče[10–13]. Sériové analýzy ctDNA tak mají potenciál účinně identifikovat 4,5 %–16 % pacientů ve stádiu I–II, kterým by mělo být nabídnuto CT zobrazení, zatímco zbývajících 84–95 % pacientů je ušetřeno zbytečného CT zobrazení.

Přeživší CRC s nízkým rizikem recidivy mohou vnímat jiné výzvy než recidivu CRC jako stejně nebo důležitější v každodenním životě. Takové problémy mohou zahrnovat psychické potíže související s diagnózou CRC, přehnaný strach z recidivy rakoviny (FCR) bez ohledu na skutečné riziko recidivy a přítomnost pozdních orgánově specifických následků souvisejících s léčbou, které mohou negativně ovlivnit kvalitu jejich života. (QoL). Nezávisle na stadiu hlásí 13 % pacientů s CRC trvale nízkou QoL a/nebo vysokou úroveň psychické tísně, např. zhoršenou emoční pohodu a/nebo vysokou FCR[14].

Přibližně polovina přeživších CRC trpí orgánově specifickými pozdními následky, např. střevní, močovou nebo sexuální dysfunkcí [15-18]. V nedávné studii vyjádřilo 20 % pacientů s rakovinou tlustého střeva a 30 % pacientů s rakovinou konečníku přání pomoci zvládnout jejich orgánově specifické pozdní následky[19]. Kromě orgánově specifických pozdních účinků, mnoho pacientů, kteří přežili CRC, pociťuje jeden nebo více přetrvávajících obecných symptomů a pozdních účinků po léčbě rakoviny, včetně psychických potíží, deprese, úzkosti, nespavosti, únavy, bolesti a zhoršených kognitivních funkcí. Zatímco zvládání těchto takzvaných biopsychosociálních pozdních účinků byla až donedávna věnována jen malá pozornost, rostoucí množství důkazů naznačuje, že tyto problémy lze účinně léčit pomocí kognitivně behaviorálních přístupů [20-24]. Žádný z těchto problémů však dnešní doporučený program následné péče neřeší.

Nedávné studie prokázaly pro zlepšení řízení následné péče přínos vysoké spokojenosti pacientů s elektronickými měřeními ePROM (Pacient-Reported Outcome Measures)[25]. Dále se ukázalo, že 80 % dánských pacientů s CRC reaguje na ePROM a že pacienti s orgánově specifickými pozdními účinky a/nebo biopsychosociálními pozdními účinky lze účinně identifikovat pomocí ePROM[19]. Proto mají ePROM potenciál pomoci lékařům stratifikovat přeživší CRC na pooperační dohled nebo intervence pro léčbu jak orgánově specifických pozdních účinků, tak biopsychosociálních pozdních účinků.

Nová technologie dále usnadňuje řízení následné péče: používání digitálních průvodců péče je v dánském systému zdravotní péče stále oblíbenější. Jedním z příkladů je rámec založený na aplikaci pro chytré telefony, který umožňuje implementaci komplexního průvodce digitální péčí v programu následného sledování CRC (Emento)[26]. Tato aplikace může pomoci udržet pacientovu autonomii a funguje jako referenční práce i jako nástroj načasování, který pacienta informuje, vzdělává a vede ho následným programem.

RESPONSE navrhuje použít každý z výše popsaných prvků v novém, individualizovaném programu následného sledování CRC. Všechny prvky již byly testovány a prokázaly svůj velký potenciál v samostatných studiích účinnosti [11-13,19,23,25]. Dopad kombinace všech čtyř prvků v jediném navazujícím programu však nebyl nikdy předtím zkoumán.

Cíl:

Celkovým cílem této studie bylo zjistit, zda by kombinace výše uvedených prvků ve sledování recidivy mohla zlepšit QoL související se zdravím (HRQoL), aniž by došlo ke snížení celkového přežití (OS) a přežití bez recidivy (RFS) nebo ke zvýšení nákladů. Naším cílem studie tedy bylo navrhnout sledovací program splňující tato kritéria. Dále bylo cílem provést studii, kde by bylo možné tento program porovnat se standardním sledováním recidivy.

Nový následný program zahrnuje: 1) sériové monitorování ctDNA k identifikaci jedinců s vysokým rizikem recidivy, 2) sériové monitorování ePROM k identifikaci „pozdních účinků orgánově specifických“ a „biopsychosociálních pozdních účinků“, 3) plánované a systematické řízení/ intervence recidivy a pozdních následků a 4) personalizované samořízené sledování pomocí digitálního průvodce péče jako aplikace pro chytré telefony.

Design studie:

Tento nový program bude porovnán se standardním sledováním recidiv založeným na zobrazování v dánské multicentrické studii intervenční účinnosti, zahrnující 392 pacientů z 11 chirurgických center. Pacienti budou rozděleni do dvou ramen: intervenční skupina (IG) a skupina standardní péče (SG).

IG pacientům (n=196) budou po 3-, 12-, 24- a 36 měsících po operaci podány následující:

1. Stratifikace rizika recidivy pomocí plazmatické ctDNA.

   1. Pokud bude ctDNA pozitivní, provede se CT zobrazení hrudníku a břicha. To umožňuje, aby byly zdroje CT zobrazení nasměrovány pouze na vysoce rizikové jedince (= ctDNA pozitivní).
   2. Výsledky CT zobrazení jsou diskutovány na obvyklém MDT na příslušném chirurgickém oddělení, kde jsou přítomni patologové, onkologové, chirurgové CRC a radiologové. MDT rozhodne, zda by měly být podniknuty další diagnostické iniciativy, např. endoskopie nebo další zobrazování.
   3. Pokud je detekováno opakující se onemocnění, je pacient léčen podle národních dánských směrnic a výsledek je registrován ve studii RESPONSE.
   4. Pokud NENÍ při zobrazení nebo následných klinických vyšetřeních detekována recidiva, pacient se každé čtyři měsíce vrátí do studie RESPONSE se zvýšenou frekvencí testování ctDNA.
   5. Pokud jsou longitudinální testy ctDNA negativní, pacient se vrátí k výchozí frekvenci testu ctDNA.
   6. Pokud jsou longitudinální testy ctDNA opakovaně pozitivní, bude CT zobrazení vyzváno a diskutováno na MDT, dokud nebude možné potvrdit místo recidivy.

2. Personalizovaná samořízená následná péče s využitím digitální platformy s dlouhodobým sběrem ePROM k identifikaci

   1. zda pacienti trpí orgánově specifickými pozdními následky a/nebo biopsychosociálními pozdními následky
   2. zda to ovlivňuje celkovou HRQoL pacientů.
3. V případě potřeby intervence pro orgánově specifické pozdní účinky a/nebo biopsychosociální pozdní účinky.

Pacienti s SG (n=196) budou standardně sledováni pomocí CT zobrazení 12 a 36 měsíců po operaci na chirurgických odděleních podle dánských národních směrnic. Jakákoli místní změna/doplnění standardního programu následného sledování bude povoleno.

Všem pacientům s SG budou odebrány podélné krevní vzorky ve stejných časových bodech jako pacientům s IG, ale analyzovány až po skončení studie, aby bylo možné porovnat zobrazení ctDNA vs. CT jako prediktor recidivy. Kromě toho pacienti s SG obdrží podobné ePROM jako pacienti s IG, aby mohli shromažďovat informace ve stejných časových bodech. Ty však budou analyzovány až po skončení soudu.

Výsledky a výpočet výkonu:

Primárním výsledkem studie bude rozdíl v HRQoL mezi skupinami. To se vypočítá jako rozdíl v EORTC-QLQ-C30 (globální zdraví/doména QoL) mezi IG a SG po 36 měsících.

Předpokládá se průměrné globální skóre 61 bodů v SG. Rozdíl ve skóre 7 nebo více mezi skupinami bude považován za minimální klinicky důležitý rozdíl (MID). V každé skupině je tedy zapotřebí 170 pacientů, aby bylo možné detekovat zvýšení o 7 pro průměrné globální skóre 68 v IG s 80% silou a 5% hladinou významnosti. S očekávanou mírou předčasného ukončení ve výši 10 % je třeba do každé skupiny zahrnout 189 pacientů.

Pro sekundární cíl, OS a RFS, bude rozdíl v kumulativních RFS a OS mezi skupinami vypočítán na 3 a 5 letech. Očekává se, že kumulativní RFS bude 93 % v SG a 92 % v IG. Se 196 pacienty v každé skupině lze prokázat pokles RFS o 9 % u IG s 80% silou na 5% hladině významnosti. Počet zahrnutých pacientů se tak zvýšil na 196 v každé skupině. Non-inferiorita bude prohlášena, pokud je rozdíl v RFS v tomto limitu. Střední OS ve skupinách je očekávaně 77,5 %. Se 196 pacienty v každé skupině lze prokázat 10% nárůst OS pro IG se 70% silou na 5% hladině významnosti.

Analýzy dat a statistiky:

Všechna data budou prezentována pomocí popisné statistiky. Skóre ePROM bude vypočítáno podle pokynů pro bodování pro každý z dotazníků. Chybějící PRO data ve formě chybějících položek v rámci hodnocení ePROM budou dopočítána podle bodovacího pokynu dotazníku.

Přírůstkový poměr nákladové efektivity (ICER) bude vypočítán jako ∆náklady/∆efekt. QALY se vypočítá jako očekávaná délka života x HRQoL, jak je určeno dánskou hodnotou nastavenou pro EQ-5D-5L. Kaplan-Meierovy odhady budou použity pro odhad středních časů do klinické recidivy, onemocnění nebo úmrtí a jejich intervaly spolehlivosti stratifikované podle intenzity sledování. Rozdíl v klinické recidivě oproti molekulární recidivě bude porovnán pomocí párových t-testů a regresních analýz.

Data budou analyzována jako záměrné ošetření a podle protokolu. Průběžné analýzy budou provedeny, když bude zahrnuto 50 % pacientů v každé skupině a když bude zahrnuto 100 % v každé skupině a dokončí jednoroční sledování.

Kvalitní pojištění a etika:

Úplnost a kvalita dat bude monitorována řídícím výborem RESPONSE a budou bezpodmínečně dodržovány obecné nařízení o ochraně osobních údajů, dánský zákon o ochraně osobních údajů, zákon o zdraví a Helsinská deklarace II.

Očekává se, že výsledky studie RESPONSE budou publikovány v mezinárodních vědeckých časopisech. Hlášení se bude řídit pokyny CONSORT pro hlášení randomizovaných kontrolovaných studií.