SVAR: Överlevande av kolorektalcancers uppföljningsvård – nu digital och behovsbaserad (RESPONSE)

Bakgrund:

Screening för kolorektal cancer (CRC) implementerades i Danmark 2014 och har effektivt flyttat CRC-stadiet vid tidpunkten för diagnos från sent stadium (III och IV) till tidigare stadier (I och II)[1]. Följaktligen erbjuds fler patienter kurativ avsedd behandling, vilket ökar antalet överlevande i postoperativ uppföljningsvård: År 2020 hade 65 % av danska patienter med CRC, potentiellt kvalificerade för uppföljningsvård, stadium I-II sjukdom[1] ].

Den nuvarande uppföljningen för CRC-överlevande är återfallsfokuserad, med datortomografi (CT) vid 12 och 36 månader[2] eftersom tidig upptäckt av återfall är avgörande för att öka möjligheten till botande behandling: 5-årsöverlevnaden för patienter behandlas för återfall med kurativ avsikt är ~40% jämfört med <10% för patienter som hanteras med palliativ eller bästa stödjande vård[3-6]. Men risken för återfall beror starkt på CRC-stadiet: Den 3-åriga kumulativa återfallsfrekvensen är endast 4,5%-7,9% för steg I och 10%-16% för steg II[7-9]. Följaktligen går de resurser som allokeras till CRC-uppföljning i Danmark i första hand på patienter som aldrig kommer att uppleva ett återfall. Därför kvarstår utmaningen att skilja mellan hög- och lågriskpatienter, d.v.s. skräddarsy uppföljningsprogrammet efter den personliga risken för återfall istället för "one-size-fits-all".

En lovande och ny övervakningsmetod för CRC-recidiv är att screena longitudinellt insamlade blodprover för närvaron av cirkulerande tumör-DNA (ctDNA). Seriella ctDNA-analyser upptäcker återfall med hög sensitivitet (88%) och specificitet (97%) oberoende av stadiet (hazard ratio (HR)=40,7; 95 % konfidensintervall (KI): 11,6-143) och med en medianledtid på 7-10 månader jämfört med nuvarande standardvårdsuppföljning[10-13]. Seriella ctDNA-analyser har således potentialen att effektivt identifiera de 4,5%-16% av patienter i stadium I-II, som bör erbjudas CT-avbildning, medan de återstående 84-95% av patienterna slipper onödig CT-avbildning.

CRC-överlevande med låg risk för återfall kan uppleva andra utmaningar än CRC-återfall som lika eller viktigare i vardagen. Sådana utmaningar kan inkludera den psykologiska besvären relaterade till CRC-diagnosen, överdriven rädsla för återfall av cancer (FCR) oavsett den faktiska risken för återfall och förekomsten av behandlingsrelaterade organspecifika seneffekter, vilket kan påverka deras livskvalitet negativt. (QoL). Oberoende av stadiet rapporterar 13 % av patienterna med CRC ihållande låga QoL och/eller höga nivåer av psykisk ångest, t.ex. nedsatt känslomässigt välbefinnande och/eller hög FCR[14].

Ungefär hälften av CRC-överlevande lider av organspecifika sena effekter, t.ex. tarm-, urin- eller sexuell dysfunktion[15-18]. I en nyligen genomförd studie uttryckte 20 % av patienterna med tjocktarmscancer och 30 % av patienterna med ändtarmscancer en önskan om hjälp med att hantera sina organspecifika seneffekter[19]. Förutom organspecifika sena effekter upplever många CRC-överlevande ett eller flera ihållande allmänna symtom och sena effekter efter sin cancerbehandling, inklusive psykisk ångest, depression, ångest, sömnlöshet, trötthet, smärta och nedsatt kognitiv funktion. Medan hanteringen av dessa så kallade biopsykosociala sena effekter endast har fått lite uppmärksamhet tills nyligen, tyder en växande mängd bevis på att dessa problem kan behandlas effektivt med kognitiva beteendemetoder[20-24]. Ingen av dessa utmaningar åtgärdas dock av dagens rekommenderade uppföljningsprogram.

För att förbättra hanteringen av uppföljningsvården har nya studier visat fördelen med hög patientnöjdhet med elektroniska patientrapporterade resultatmått (ePROMs)[25]. Vidare har det visat sig att 80 % av danska patienter med CRC svarar på ePROMs och att de med organspecifika seneffekter och/eller biopsykosociala seneffekter effektivt kan identifieras med ePROMs[19]. Därför har ePROMs potential att hjälpa kliniker att stratifiera CRC-överlevande till postoperativ övervakning eller interventioner för att behandla både organspecifika sena effekter och biopsykosociala sena effekter.

Ny teknik underlättar ytterligare hanteringen av uppföljningsvården: användningen av digitala vårdguider har blivit allt mer populär i det danska hälso- och sjukvårdssystemet. Ett exempel är ett ramverk baserat på en smartphone-app som möjliggör implementering av en omfattande digital vårdguide i uppföljningsprogrammet för CRC (Emento)[26]. Den här appen kan hjälpa till att upprätthålla patientens autonomi och fungera som både ett referensverk och ett tidsbestämt verktyg för att informera, utbilda och vägleda patienten genom uppföljningsprogrammet.

RESPONSE föreslår att var och en av de ovan beskrivna elementen används i ett nytt, individualiserat uppföljningsprogram för CRC. Alla element har redan testats och har visat sin stora potential i separata effektprövningar[11-13,19,23,25]. Effekten av att kombinera alla fyra delarna i ett enda uppföljningsprogram har dock aldrig tidigare undersökts.

Syfte:

Det övergripande syftet med denna studie var att undersöka om kombinationen av ovanstående element i återfallsövervakning kunde förbättra hälsorelaterad QoL (HRQoL), utan att kompromissa med total överlevnad (OS) och recidivfri överlevnad (RFS) eller ökade kostnader. Därför var vårt studiemål att utforma ett övervakningsprogram som uppfyller dessa kriterier. Vidare var målet att genomföra en prövning där detta program kunde jämföras med standard-of-care recidivövervakning.

Det nya uppföljningsprogrammet inkluderar: 1) seriell ctDNA-övervakning för att identifiera individer med hög risk för återfall, 2) seriell ePROM-övervakning för att identifiera "organspecifika seneffekter" och "biopsykosociala seneffekter", 3) planerad och systematisk hantering/ intervention av återfall och seneffekter, och 4) personlig självstyrd uppföljning av en digital vårdguide som smartphoneapplikation.

Studiedesign:

Detta nya program kommer att jämföras med standard-of-care avbildningsbaserad återfallsövervakning i en dansk multicenter, interventionell effektivitetsstudie, inklusive 392 patienter från 11 kirurgiska centra. Patienterna kommer att delas in i två armar: interventionsgruppen (IG) och standard-of-care gruppen (SG).

IG-patienter (n=196) kommer att få allt följande 3-, 12-, 24- och 36 månader efter operationen:

1. Återfallsriskstratifiering genom plasma ctDNA.

   1. Om ctDNA blir positivt kommer datortomografi av bröstkorgen och buken att utföras. Detta gör att CT-avbildningsresurserna endast kan riktas mot högriskindivider (=ctDNA-positiv).
   2. Resultaten av CT-undersökningen diskuteras på sedvanlig MDT på ansvarig kirurgisk avdelning där patologer, onkologer, CRC-kirurger och radiologer finns. MDT beslutar om ytterligare diagnostiska initiativ ska tas, t.ex. endoskopi eller ytterligare avbildning.
   3. Om återkommande sjukdom upptäcks behandlas patienten enligt de nationella danska riktlinjerna och resultatet registreras i RESPONSE-studien.
   4. Om ett återfall INTE upptäcks genom bildbehandling eller efterföljande kliniska undersökningar, återgår patienten till RESPONSE-studien med ökad ctDNA-testfrekvens var fjärde månad.
   5. Om longitudinella ctDNA-tester blir negativa, återgår patienten till standard-ctDNA-testfrekvensen.
   6. Om longitudinella ctDNA-tester är positiva upprepade gånger, kommer CT-avbildning att uppmanas och diskuteras vid MDT tills en plats för återfall kan bekräftas.

2. Personlig självstyrd uppföljningsvård, med hjälp av en digital plattform med longitudinell samling av ePROMs för att identifiera

   1. om patienter lider av organspecifika seneffekter och/eller biopsykosociala seneffekter
   2. om detta påverkar patienternas övergripande HRQoL.
3. Ingripande för organspecifika seneffekter och/eller biopsykosociala seneffekter vid behov.

SG-patienter (n=196) kommer att få standarduppföljning med datortomografi 12 och 36 månader efter operationen, på de kirurgiska avdelningarna enligt danska nationella riktlinjer. Alla lokala variationer/tillägg till standarduppföljningsprogrammet kommer att tillåtas.

Alla SG-patienter kommer att ha longitudinella blodprover som samlats in vid samma tidpunkter som IG-patienter men analyseras först efter slutet av studien, för att möjliggöra jämförelse av ctDNA vs. CT-avbildning som en återfallsprediktor. Dessutom kommer SG-patienter att få liknande ePROMs som IG-patienter för att samla in information vid samma tidpunkter. Dessa kommer dock att analyseras först efter utgången av rättegången.

Utfall och effektberäkning:

Det primära studieresultatet kommer att vara skillnaden i HRQoL mellan grupper. Detta kommer att beräknas som skillnaden i EORTC-QLQ-C30 (global hälsa/QoL-domän) mellan IG och SG vid 36 månader.

En genomsnittlig global poäng på 61 poäng i SG antas. En poängskillnad på 7 eller mer mellan grupper kommer att betraktas som den minimala kliniskt viktiga skillnaden (MID). Således krävs 170 patienter i varje grupp för att upptäcka en ökning med 7 för en genomsnittlig global poäng på 68 i IG med 80 % kraft och 5 % signifikansnivå. Med förväntan på ett bortfall på 10 % måste 189 patienter inkluderas i varje grupp.

För det sekundära målet, OS och RFS, kommer skillnaden i kumulativ RFS och OS mellan grupper att beräknas till 3 och 5 år. Förväntat kommer den kumulativa RFS att vara 93 % i SG och 92 % i IG. Med 196 patienter i varje grupp kan en minskning av RFS på 9% i IG visas med 80% kraft vid en 5% signifikansnivå. Därmed utökas antalet inkluderade patienter till 196 i varje grupp. Non-inferiority kommer att deklareras om skillnaden i RFS är inom denna gräns. Det genomsnittliga OS i grupperna är förväntat 77,5%. Med 196 patienter i varje grupp kan en ökning på 10% i OS för IG visas med 70% kraft vid en 5% signifikansnivå.

Dataanalyser och statistik:

All data kommer att presenteras med hjälp av beskrivande statistik. ePROM-poängen kommer att beräknas enligt poängriktlinjerna för vart och ett av frågeformulären. Saknade PRO-data i form av saknade objekt i en ePROM-bedömning kommer att tillräknas enligt frågeformulärets poängriktlinje.

Det inkrementella kostnadseffektivitetsförhållandet (ICER) kommer att beräknas som ∆kostnad/∆effekt. QALY kommer att beräknas som förväntad livslängd x HRQoL, enligt det danska värdet för EQ-5D-5L. Kaplan-Meier-uppskattningar kommer att användas för uppskattning av mediantider till kliniskt återfall, sjukdom eller död, och deras konfidensintervall stratifieras enligt uppföljningsintensitet. Skillnaden i kliniskt recidiv kontra molekylärt recidiv kommer att jämföras med hjälp av parade t-tester och regressionsanalyser.

Data kommer att analyseras som avsikt att behandla och per protokoll. Interimsanalyser kommer att göras när 50 % av patienterna i varje grupp har inkluderats och när 100 % i varje grupp har inkluderats och genomfört en ettårsuppföljning.

Kvalitetsförsäkring och etik:

Datans fullständighet och kvalitet kommer att övervakas av RESPONSE-styrkommittén, och den allmänna dataskyddsförordningen, den danska dataskyddslagen, hälsolagen och Helsingfors II-deklarationen kommer att följas ovillkorligen.

Resultaten av RESPONSE-studien förväntas publiceras i internationella vetenskapliga tidskrifter. Rapporteringen kommer att följa CONSORTs riktlinjer för rapportering av randomiserade kontrollerade prövningar.