ANTWORT: Nachsorge für Darmkrebsüberlebende – jetzt digital und bedarfsgerecht (RESPONSE)

Hintergrund:

Das Darmkrebs-Screening (CRC) wurde 2014 in Dänemark eingeführt und hat das Darmkrebs-Stadium zum Zeitpunkt der Diagnose effektiv vom Spätstadium (III und IV) in frühere Stadien (I und II) verschoben[1]. Folglich wird mehr Patienten eine kurativ vorgesehene Behandlung angeboten, was die Zahl der Überlebenden in der postoperativen Nachsorge erhöht: Im Jahr 2020 hatten 65 % der dänischen Patienten mit Darmkrebs, die möglicherweise für eine Nachsorge infrage kommen, eine Erkrankung im Stadium I–II[1]. ].

Die aktuelle Nachsorge für CRC-Überlebende ist auf Rezidive ausgerichtet, mit Computertomographie (CT)-Bildgebung nach 12 und 36 Monaten[2], da eine frühe Rezidiverkennung entscheidend ist, um die Möglichkeit einer kurativen Behandlung zu erhöhen: Die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten Die Zahl der Patienten, die mit kurativer Absicht wegen eines Rezidivs behandelt werden, liegt bei etwa 40 %, verglichen mit < 10 % bei Patienten, die mit palliativer oder bester unterstützender Pflege behandelt werden[3-6]. Allerdings hängt das Rezidivrisiko stark vom CRC-Stadium ab: Die kumulative Rezidivrate über 3 Jahre beträgt nur 4,5 %–7,9 %. für Stadium I und 10–16 % für Stadium II[7–9]. Folglich werden die für die CRC-Nachsorge in Dänemark bereitgestellten Ressourcen in erster Linie an Patienten verschwendet, bei denen es nie zu einem Rezidiv kommen wird. Daher bleibt die Herausforderung bestehen, zwischen Patienten mit hohem und niedrigem Risiko zu unterscheiden, d.

Eine vielversprechende und neuartige Überwachungsmethode für CRC-Rezidive besteht darin, längs gesammelte Blutproben auf das Vorhandensein zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) zu untersuchen. Serielle ctDNA-Analysen erkennen Rezidive mit hoher Sensitivität (88 %) und Spezifität (97 %) unabhängig vom Stadium (Hazard Ratio (HR) = 40,7; 95 %-Konfidenzintervall (KI): 11,6–143) und mit einer mittleren Vorlaufzeit von 7–10 Monaten im Vergleich zur aktuellen Standard-Nachsorge[10–13]. Somit haben serielle ctDNA-Analysen das Potenzial, effizient die 4,5–16 % der Patienten im Stadium I–II zu identifizieren, denen eine CT-Bildgebung angeboten werden sollte, während den restlichen 84–95 % der Patienten unnötige CT-Bildgebung erspart bleibt.

CRC-Überlebende mit einem geringen Risiko für ein erneutes Auftreten empfinden möglicherweise andere Herausforderungen als das erneute Auftreten von CRC als ebenso wichtig oder wichtiger im Alltag. Zu diesen Herausforderungen können die mit der CRC-Diagnose verbundene psychische Belastung, eine übertriebene Angst vor einem erneuten Auftreten des Krebses (FCR) unabhängig vom tatsächlichen Risiko eines erneuten Auftretens und das Vorhandensein behandlungsbedingter organspezifischer Spätfolgen gehören, die sich negativ auf die Lebensqualität auswirken können (Lebensqualität). Unabhängig vom Stadium berichten 13 % der Patienten mit CRC über eine anhaltend niedrige Lebensqualität und/oder ein hohes Maß an psychischer Belastung, z. B. eine Beeinträchtigung des emotionalen Wohlbefindens und/oder eine hohe FCR[14].

Ungefähr die Hälfte der CRC-Überlebenden leidet unter organspezifischen Spätfolgen, z. B. Darm-, Harn- oder Sexualstörungen[15–18]. In einer aktuellen Studie äußerten 20 % der Patienten mit Darmkrebs und 30 % der Patienten mit Rektumkarzinom den Wunsch nach Hilfe bei der Bewältigung ihrer organspezifischen Spätfolgen[19]. Neben organspezifischen Spätfolgen leiden viele CRC-Überlebende nach ihrer Krebsbehandlung unter einem oder mehreren anhaltenden Allgemeinsymptomen und Spätfolgen, darunter psychische Belastungen, Depressionen, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Schmerzen und beeinträchtigte kognitive Funktionen. Während der Behandlung dieser sogenannten biopsychosozialen Spätfolgen bis vor Kurzem nur wenig Aufmerksamkeit geschenkt wurde, gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass diese Probleme mit kognitiven Verhaltensansätzen wirksam behandelt werden können[20–24]. Allerdings wird keine dieser Herausforderungen durch das heute empfohlene Nachsorgeprogramm angegangen.

Um das Management der Nachsorge zu verbessern, haben aktuelle Studien den Nutzen einer hohen Patientenzufriedenheit mit elektronischen Patient-Reported Outcome Measures (ePROMs) gezeigt[25]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass 80 % der dänischen Patienten mit Darmkrebs auf ePROMs ansprechen und dass Patienten mit organspezifischen Spätfolgen und/oder biopsychosozialen Spätfolgen mithilfe von ePROMs effektiv identifiziert werden können[19]. Daher haben ePROMs das Potenzial, Klinikern dabei zu helfen, CRC-Überlebende für die postoperative Überwachung oder Interventionen zur Behandlung sowohl organspezifischer Spätfolgen als auch biopsychosozialer Spätfolgen zu stratifizieren.

Neue Technologien erleichtern das Management der Nachsorge weiter: Der Einsatz digitaler Pflegeleitfäden erfreut sich im dänischen Gesundheitssystem immer größerer Beliebtheit. Ein Beispiel ist ein auf einer Smartphone-App basierendes Framework, das die Implementierung eines umfassenden digitalen Pflegeleitfadens im Nachsorgeprogramm für CRC (Emento) ermöglicht[26]. Diese App kann dazu beitragen, die Autonomie des Patienten zu wahren, indem sie sowohl als Nachschlagewerk als auch als zeitgesteuertes Tool dient, um den Patienten zu informieren, aufzuklären und durch das Nachsorgeprogramm zu führen.

RESPONSE schlägt vor, jedes der oben beschriebenen Elemente in einem neuen, individuellen Nachsorgeprogramm für CRC zu verwenden. Alle Elemente wurden bereits getestet und haben ihr großes Potenzial in separaten Wirksamkeitsstudien gezeigt[11-13,19,23,25]. Die Auswirkungen der Kombination aller vier Elemente in einem einzigen Folgeprogramm wurden jedoch bisher noch nie untersucht.

Ziel:

Das übergeordnete Ziel dieser Studie bestand darin, zu untersuchen, ob die Kombination der oben genannten Elemente der Rezidivüberwachung die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) verbessern kann, ohne das Gesamtüberleben (OS) und das rezidivfreie Überleben (RFS) zu beeinträchtigen oder die Kosten zu erhöhen. Daher bestand unser Studienziel darin, ein Überwachungsprogramm zu entwerfen, das diese Kriterien erfüllt. Darüber hinaus bestand das Ziel darin, einen Versuch durchzuführen, bei dem dieses Programm mit der Standardüberwachung zur Überwachung von Rückfällen verglichen werden konnte.

Das neue Folgeprogramm umfasst: 1) serielle ctDNA-Überwachung zur Identifizierung von Personen mit hohem Rezidivrisiko, 2) serielle ePROMs-Überwachung zur Identifizierung „organspezifischer Spätfolgen“ und „biopsychosozialer Spätfolgen“, 3) geplantes und systematisches Management/ Intervention bei Rezidiven und Spätfolgen und 4) personalisierte selbstgesteuerte Nachsorge durch einen digitalen Pflegeratgeber als Smartphone-Anwendung.

Studiendesign:

Dieses neue Programm wird in einer dänischen multizentrischen, interventionellen Wirksamkeitsstudie mit 392 Patienten aus 11 chirurgischen Zentren mit der standardmäßigen bildgebenden Rezidivüberwachung verglichen. Die Patienten werden in zwei Arme eingeteilt: die Interventionsgruppe (IG) und die Standard-of-Care-Gruppe (SG).

IG-Patienten (n=196) erhalten 3, 12, 24 und 36 Monate nach der Operation Folgendes:

1. Stratifizierung des Wiederholungsrisikos anhand von Plasma-ctDNA.

   1. Wenn die ctDNA positiv wird, wird eine CT-Bildgebung des Thorax und des Abdomens durchgeführt. Dadurch können die CT-Bildgebungsressourcen nur auf Personen mit hohem Risiko (=ctDNA-positiv) ausgerichtet werden.
   2. Die Ergebnisse der CT-Bildgebung werden beim üblichen MDT in der zuständigen chirurgischen Abteilung besprochen, wo Pathologen, Onkologen, CRC-Chirurgen und Radiologen anwesend sind. Der MDT entscheidet, ob weitere diagnostische Maßnahmen ergriffen werden sollten, z. B. eine Endoskopie oder weitere Bildgebung.
   3. Wenn eine wiederkehrende Erkrankung festgestellt wird, wird der Patient gemäß den nationalen dänischen Richtlinien behandelt und das Ergebnis wird in der RESPONSE-Studie registriert.
   4. Wenn durch Bildgebung oder nachfolgende klinische Untersuchungen KEIN Wiederauftreten festgestellt wird, kehrt der Patient alle vier Monate zur RESPONSE-Studie mit erhöhter Häufigkeit von ctDNA-Tests zurück.
   5. Wenn longitudinale ctDNA-Tests negativ ausfallen, kehrt der Patient zur standardmäßigen ctDNA-Testhäufigkeit zurück.
   6. Wenn longitudinale ctDNA-Tests wiederholt positiv ausfallen, wird eine CT-Bildgebung veranlasst und beim MDT besprochen, bis eine Rezidivstelle bestätigt werden kann.

2. Personalisierte, selbstverwaltete Nachsorge unter Verwendung einer digitalen Plattform mit Längsschnittsammlung von ePROMs zur Identifizierung

   1. ob Patienten unter organspezifischen Spätfolgen und/oder biopsychosozialen Spätfolgen leiden
   2. ob sich dies auf die allgemeine Lebensqualität der Patienten auswirkt.
3. Bei Bedarf Intervention bei organspezifischen Spätfolgen und/oder biopsychosozialen Spätfolgen.

SG-Patienten (n = 196) werden 12 und 36 Monate nach der Operation in den chirurgischen Abteilungen gemäß den nationalen Richtlinien Dänemarks standardmäßig mit CT-Bildgebung nachuntersucht. Jede lokale Variation/Ergänzung zum Standard-Folgeprogramm ist zulässig.

Bei allen SG-Patienten werden zu den gleichen Zeitpunkten wie bei IG-Patienten Längsblutproben entnommen, die jedoch erst nach Ende des Versuchs analysiert werden, um einen Vergleich von ctDNA mit der CT-Bildgebung als Rezidivprädiktor zu ermöglichen. Darüber hinaus erhalten SG-Patienten ähnliche ePROMs wie IG-Patienten, um zu denselben Zeitpunkten Informationen zu sammeln. Diese werden jedoch erst nach Ende des Versuchs ausgewertet.

Ergebnisse und Leistungsberechnung:

Das primäre Studienergebnis wird der Unterschied in der HRQoL zwischen den Gruppen sein. Dies wird als Differenz im EORTC-QLQ-C30 (globale Gesundheits-/QoL-Domäne) zwischen IG und SG nach 36 Monaten berechnet.

Es wird von einem durchschnittlichen Gesamtscore von 61 Punkten im SG ausgegangen. Ein Punkteunterschied von 7 oder mehr zwischen den Gruppen wird als minimaler klinisch wichtiger Unterschied (MID) angesehen. Somit sind 170 Patienten in jeder Gruppe erforderlich, um einen Anstieg von 7 für einen mittleren Gesamtscore von 68 in der IG mit 80 % Aussagekraft und 5 % Signifikanzniveau festzustellen. Bei einer erwarteten Abbrecherquote von 10 % müssen 189 Patienten in jede Gruppe aufgenommen werden.

Für das sekundäre Ziel, OS und RFS, wird der Unterschied im kumulativen RFS und OS zwischen den Gruppen nach 3 und 5 Jahren berechnet. Voraussichtlich wird der kumulative RFS 93 % in der SG und 92 % in der IG betragen. Bei 196 Patienten in jeder Gruppe kann eine Verringerung des RFS um 9 % in der IG mit einer Aussagekraft von 80 % und einem Signifikanzniveau von 5 % nachgewiesen werden. Dadurch erhöht sich die Zahl der eingeschlossenen Patienten in jeder Gruppe auf 196. Liegt die Differenz im RFS innerhalb dieser Grenze, wird die Nichtunterlegenheit erklärt. Das mittlere OS in den Gruppen beträgt voraussichtlich 77,5 %. Bei 196 Patienten in jeder Gruppe kann eine Steigerung des Gesamtüberlebens für die IG um 10 % mit einer Aussagekraft von 70 % und einem Signifikanzniveau von 5 % nachgewiesen werden.

Datenanalysen und Statistiken:

Alle Daten werden anhand deskriptiver Statistiken dargestellt. Die ePROM-Ergebnisse werden gemäß den Bewertungsrichtlinien für jeden Fragebogen berechnet. Fehlende PRO-Daten in Form fehlender Elemente innerhalb einer ePROM-Bewertung werden gemäß der Bewertungsrichtlinie des Fragebogens unterstellt.

Das inkrementelle Kosten-Nutzen-Verhältnis (ICER) wird als ∆Kosten/∆Effekt berechnet. QALY wird als Lebenserwartung x HRQoL berechnet, wie durch den dänischen Wertsatz für EQ-5D-5L bestimmt. Kaplan-Meier-Schätzungen werden zur Schätzung der mittleren Zeit bis zum Auftreten eines klinischen Wiederauftretens, einer Erkrankung oder eines Todes verwendet und ihre Konfidenzintervalle werden nach der Intensität der Nachbeobachtung geschichtet. Der Unterschied zwischen klinischem Rezidiv und molekularem Rezidiv wird mithilfe gepaarter T-Tests und Regressionsanalysen verglichen.

Die Daten werden als Intention-to-Treat und pro Protokoll analysiert. Zwischenanalysen werden durchgeführt, wenn 50 % der Patienten in jeder Gruppe eingeschlossen wurden und wenn 100 % in jeder Gruppe eingeschlossen wurden und eine einjährige Nachbeobachtung abgeschlossen haben.

Qualitätsversicherung und Ethik:

Die Vollständigkeit und Qualität der Daten wird vom RESPONSE-Lenkungsausschuss überwacht und die Datenschutz-Grundverordnung, das dänische Datenschutzgesetz, das Gesundheitsgesetz und die Helsinki-II-Erklärung werden bedingungslos eingehalten.

Die Ergebnisse der RESPONSE-Studie werden voraussichtlich in internationalen wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht. Die Berichterstattung folgt den CONSORT-Richtlinien für die Berichterstattung über randomisierte kontrollierte Studien.