RESPUESTA: Atención de seguimiento para sobrevivientes de cáncer colorrectal: ahora digital y basada en las necesidades (RESPONSE)

Fondo:

La detección del cáncer colorrectal (CCR) se implementó en Dinamarca en 2014 y ha cambiado efectivamente la etapa del CCR en el momento del diagnóstico de la etapa tardía (III y IV) a las etapas más tempranas (I y II)[1]. En consecuencia, a más pacientes se les ofrece el tratamiento curativo previsto, lo que aumenta el número de supervivientes en la atención de seguimiento posoperatorio: en 2020, el 65 % de los pacientes daneses con CCR, potencialmente elegibles para la atención de seguimiento, tenían enfermedad en estadio I-II[1 ].

El seguimiento actual de los sobrevivientes de CCR se centra en la recurrencia, con tomografía computarizada (TC) a los 12 y 36 meses[2], ya que la detección temprana de la recurrencia es fundamental para aumentar la posibilidad de un tratamiento curativo: la tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes Los pacientes tratados por recurrencia con intención curativa son ~40% en comparación con <10% para los pacientes tratados con cuidados paliativos o los mejores cuidados de apoyo[3-6]. Sin embargo, el riesgo de recurrencia depende en gran medida del estadio del CCR: la tasa de recurrencia acumulada a 3 años es solo del 4,5 % al 7,9 %. para el estadio I y 10%-16% para el estadio II[7-9]. En consecuencia, los recursos asignados al seguimiento del CCR en Dinamarca se destinan principalmente a pacientes que nunca experimentarán una recurrencia. Por lo tanto, el desafío sigue siendo distinguir entre pacientes de alto y bajo riesgo, es decir, adaptar el programa de seguimiento al riesgo personal de recurrencia en lugar de "una talla única".

Un método de vigilancia novedoso y prometedor para la recurrencia del CCR es detectar muestras de sangre recolectadas longitudinalmente para detectar la presencia de ADN tumoral circulante (ctDNA). Los análisis seriados de ctDNA detectan la recurrencia con alta sensibilidad (88%) y especificidad (97%) independientemente del estadio (cociente de riesgo (HR) = 40,7; Intervalo de confianza (IC) del 95 %: 11,6-143) y con una mediana de tiempo de entrega de 7 a 10 meses en comparación con el seguimiento de atención estándar actual[10-13]. Por lo tanto, los análisis seriados de ctDNA tienen el potencial de identificar eficientemente al 4,5%-16% de los pacientes en estadio I-II, a quienes se les debe ofrecer imágenes por TC, mientras que al 84-95% restante de los pacientes se les evitan imágenes por TC innecesarias.

Los sobrevivientes de CCR con un riesgo bajo de recurrencia pueden percibir otros desafíos además de la recurrencia del CCR como igual o más importantes en la vida cotidiana. Dichos desafíos pueden incluir la angustia psicológica relacionada con el diagnóstico de CCR, el miedo exagerado a la recurrencia del cáncer (FCR) independientemente del riesgo real de recurrencia y la presencia de efectos tardíos específicos de órganos relacionados con el tratamiento, que pueden afectar negativamente su calidad de vida. (CdV). Independientemente del estadio, el 13% de los pacientes con CCR informan una calidad de vida persistentemente baja y/o niveles altos de angustia psicológica, por ejemplo, deterioro del bienestar emocional y/o FCR alto[14].

Aproximadamente la mitad de los supervivientes del CCR sufren efectos tardíos específicos de órganos, por ejemplo, disfunción intestinal, urinaria o sexual[15-18]. En un estudio reciente, el 20% de los pacientes con cáncer de colon y el 30% de los pacientes con cáncer de recto expresaron su deseo de recibir ayuda para controlar sus efectos tardíos específicos de órganos[19]. Además de los efectos tardíos específicos de órganos, muchos sobrevivientes de CCR experimentan uno o más síntomas generales persistentes y efectos tardíos después del tratamiento del cáncer, que incluyen angustia psicológica, depresión, ansiedad, insomnio, fatiga, dolor y deterioro de la función cognitiva. Si bien el manejo de estos llamados efectos tardíos biopsicosociales ha recibido poca atención hasta hace poco, un creciente conjunto de evidencia sugiere que estos problemas pueden tratarse eficazmente con enfoques cognitivo-conductuales [20-24]. Sin embargo, ninguno de estos desafíos se aborda con el programa de atención de seguimiento recomendado actualmente.

Para mejorar la gestión de la atención de seguimiento, estudios recientes han demostrado el beneficio de una alta satisfacción del paciente con medidas electrónicas de resultados informados por el paciente (ePROM) [25]. Además, se ha demostrado que el 80% de los pacientes daneses con CCR responden a las ePROM y que aquellos con efectos tardíos específicos de órganos y/o efectos tardíos biopsicosociales pueden identificarse eficazmente utilizando ePROM[19]. Por lo tanto, las ePROM tienen el potencial de ayudar a los médicos a estratificar a los sobrevivientes de CCR para la vigilancia posoperatoria o intervenciones para tratar tanto los efectos tardíos específicos de órganos como los efectos tardíos biopsicosociales.

Las nuevas tecnologías facilitan aún más la gestión de la atención de seguimiento: el uso de guías de atención digitales se ha vuelto cada vez más popular en el sistema de atención sanitaria danés. Un ejemplo es un marco basado en una aplicación para teléfonos inteligentes que permite la implementación de una guía de atención digital integral en el programa de seguimiento del CCR (Emento)[26]. Esta aplicación puede ayudar a mantener la autonomía del paciente, actuando como un trabajo de referencia y una herramienta cronometrada para informar, educar y guiar al paciente a través del programa de seguimiento.

RESPONSE propone utilizar cada uno de los elementos descritos anteriormente en un nuevo programa de seguimiento individualizado para el CCR. Todos los elementos ya han sido probados y han demostrado su gran potencial en ensayos de eficacia separados[11-13,19,23,25]. Sin embargo, nunca antes se había investigado el impacto de combinar los cuatro elementos en un único programa de seguimiento.

Apuntar:

El objetivo general de este estudio fue investigar si la combinación de los elementos anteriores en la vigilancia de la recurrencia podría mejorar la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), sin comprometer la supervivencia general (SG) y la supervivencia libre de recurrencia (SLR) ni aumentar los costos. Por tanto, el objetivo de nuestro estudio fue diseñar un programa de vigilancia que cumpliera estos criterios. Además, el objetivo era realizar un ensayo en el que este programa pudiera compararse con la vigilancia de recurrencia de atención estándar.

El nuevo programa de seguimiento incluye: 1) monitoreo serial de ctDNA para identificar individuos con alto riesgo de recurrencia, 2) monitoreo serial de ePROM para identificar 'efectos tardíos específicos de órganos' y 'efectos tardíos biopsicosociales', 3) manejo planificado y sistemático. intervención de recurrencia y efectos tardíos, y 4) seguimiento personalizado autogestionado mediante una guía de cuidados digital como aplicación para teléfono inteligente.

Diseño del estudio:

Este nuevo programa se comparará con la vigilancia de recurrencia basada en imágenes de atención estándar en un ensayo multicéntrico danés de efectividad intervencionista, que incluyó a 392 pacientes de 11 centros quirúrgicos. Los pacientes se dividirán en dos brazos: el grupo de intervención (IG) y el grupo de atención estándar (SG).

Los pacientes IG (n = 196) recibirán todo lo siguiente a los 3, 12, 24 y 36 meses después de la cirugía:

1. Estratificación del riesgo de recurrencia mediante ctDNA plasmático.

   1. Si el ctDNA resulta positivo, se realizarán imágenes por tomografía computarizada del tórax y el abdomen. Esto permite que los recursos de imágenes de TC se dirijan únicamente a personas de alto riesgo (= ctDNA positivo).
   2. Los resultados de la tomografía computarizada se discuten en el MDT habitual del departamento quirúrgico responsable, donde están presentes patólogos, oncólogos, cirujanos del CCR y radiólogos. El EMD decide si se deben tomar otras iniciativas de diagnóstico, por ejemplo, endoscopia o imágenes adicionales.
   3. Si se detecta una enfermedad recurrente, el paciente es tratado de acuerdo con las directrices nacionales danesas y el resultado se registra en el ensayo RESPONSE.
   4. Si NO se detecta una recurrencia mediante imágenes o exámenes clínicos posteriores, el paciente regresa al ensayo RESPONSE con una mayor frecuencia de pruebas de ADNtc cada cuatro meses.
   5. Si las pruebas longitudinales de ctDNA se vuelven negativas, el paciente vuelve a la frecuencia de prueba de ctDNA predeterminada.
   6. Si las pruebas longitudinales de ctDNA son positivas repetidamente, se solicitarán y discutirán las imágenes por TC en el MDT hasta que se pueda confirmar el sitio de la recurrencia.

2. Atención de seguimiento personalizada y autogestionada, utilizando una plataforma digital con recolección longitudinal de ePROM para identificar

   1. si los pacientes sufren efectos tardíos específicos de órganos y/o efectos tardíos biopsicosociales
   2. si esto afecta la CVRS general de los pacientes.
3. Intervención para efectos tardíos específicos de órganos y/o efectos tardíos biopsicosociales si es necesario.

Los pacientes con SG (n = 196) recibirán un seguimiento estándar con imágenes por tomografía computarizada a los 12 y 36 meses después de la cirugía, en los departamentos de cirugía de acuerdo con las directrices nacionales danesas. Se permitirá cualquier variación/adición local al programa de seguimiento estándar.

A todos los pacientes con SG se les recolectarán muestras de sangre longitudinales en los mismos momentos que los pacientes con IG, pero solo se analizarán después del final del ensayo, para permitir la comparación del ctDNA con la tomografía computarizada como predictor de recurrencia. Además, los pacientes de SG recibirán ePROM similares a los de IG para recopilar información en los mismos momentos. Sin embargo, estos sólo se analizarán una vez finalizado el ensayo.

Resultados y cálculo de potencia:

El resultado principal del estudio será la diferencia en la CVRS entre los grupos. Esto se calculará como la diferencia en EORTC-QLQ-C30 (dominio de salud global/QoL) entre IG y SG a los 36 meses.

Se supone una puntuación global media de 61 puntos en el SG. Una diferencia de puntuación de 7 o más entre grupos se considerará como la diferencia clínica mínima importante (MID). Por lo tanto, se necesitan 170 pacientes en cada grupo para detectar un aumento de 7 para una puntuación global media de 68 en el GI con un poder del 80% y un nivel de significancia del 5%. Con una tasa de abandono del 10%, es necesario incluir 189 pacientes en cada grupo.

Para el objetivo secundario, OS y RFS, la diferencia en RFS y OS acumuladas entre grupos se calculará a los 3 y 5 años. Se espera que el RFS acumulado sea del 93% en el SG y del 92% en el IG. Con 196 pacientes en cada grupo, se puede mostrar una disminución en la RFS del 9 % en IG con un poder del 80 % a un nivel de significancia del 5 %. Así, el número de pacientes incluidos se incrementa hasta 196 en cada grupo. Se declarará no inferioridad si la diferencia en RFS está dentro de este límite. Se espera que la SG media en los grupos sea del 77,5%. Con 196 pacientes en cada grupo, se puede mostrar un aumento del 10 % en la SG para el IG con un poder del 70 % a un nivel de significancia del 5 %.

Análisis de datos y estadísticas:

Todos los datos se presentarán mediante estadísticas descriptivas. Las puntuaciones de ePROM se calcularán de acuerdo con las pautas de puntuación de cada uno de los cuestionarios. Los datos PRO faltantes en forma de elementos faltantes dentro de una evaluación ePROM se imputarán de acuerdo con la pauta de puntuación del cuestionario.

La relación costo-efectividad incremental (ICER) se calculará como ∆costo/∆efecto. AVAC se calculará como esperanza de vida x CVRS, según lo determinado por el valor danés establecido para EQ-5D-5L. Se utilizarán estimaciones de Kaplan-Meier para estimar la mediana de los tiempos hasta la recurrencia clínica, la enfermedad o la muerte, y sus intervalos de confianza estratificados según la intensidad del seguimiento. La diferencia en la recurrencia clínica versus la recurrencia molecular se comparará mediante pruebas t pareadas y análisis de regresión.

Los datos se analizarán por intención de tratar y por protocolo. Los análisis intermedios se realizarán cuando se haya incluido el 50% de los pacientes de cada grupo y cuando se haya incluido el 100% de cada grupo y se haya completado un seguimiento de un año.

Seguros de calidad y ética:

La integridad y calidad de los datos serán supervisadas por el comité directivo de RESPONSE, y se cumplirán incondicionalmente el Reglamento general de protección de datos, la Ley danesa de protección de datos, la Ley de salud y la declaración de Helsinki II.

Se espera que los resultados del estudio RESPONSE se publiquen en revistas científicas internacionales. Los informes seguirán las pautas CONSORT para informar ensayos controlados aleatorios.