REACTIE: Nazorg voor overlevenden van colorectale kanker - nu digitaal en op behoeften gebaseerd (RESPONSE)

Achtergrond:

Screening op colorectale kanker (CRC) werd in 2014 in Denemarken geïmplementeerd en heeft het CRC-stadium op het moment van diagnose effectief verschoven van een laat stadium (III en IV) naar eerdere stadia (I en II)[1]. Als gevolg daarvan krijgen meer patiënten een curatief beoogde behandeling aangeboden, waardoor het aantal overlevenden in de postoperatieve vervolgzorg toeneemt: in 2020 had 65% van de Deense patiënten met colorectale colorectale (darm)kanker, die mogelijk in aanmerking kwamen voor vervolgzorg, stadium I-II-ziekte[1] ].

De huidige follow-up voor CRC-overlevenden is gericht op recidief, met computertomografie (CT)-beeldvorming na 12 en 36 maanden[2], omdat vroege detectie van recidief van cruciaal belang is om de mogelijkheid van curatieve behandeling te vergroten: het vijfjaarsoverlevingspercentage voor patiënten behandeld voor recidief met curatieve intentie is ~40% vergeleken met <10% voor patiënten behandeld met palliatieve of best ondersteunende zorg[3-6]. Het risico op herhaling hangt echter sterk af van het CRC-stadium: het cumulatieve herhalingspercentage over drie jaar bedraagt ​​slechts 4,5%-7,9%. voor stadium I en 10%-16% voor stadium II[7-9]. Bijgevolg worden de middelen die zijn toegewezen aan de follow-up van colorectale borstkanker in Denemarken voornamelijk besteed aan patiënten die nooit een recidief zullen ervaren. Daarom blijft de uitdaging om onderscheid te maken tussen patiënten met een hoog en een laag risico, dat wil zeggen: het follow-upprogramma afstemmen op het persoonlijke risico op een recidief in plaats van op ‘one-size-fits-all’.

Een veelbelovende en nieuwe surveillancemethode voor CRC-recidief is het screenen van longitudinaal verzamelde bloedmonsters op de aanwezigheid van circulerend tumor-DNA (ctDNA). Seriële ctDNA-analyses detecteren herhaling met hoge sensitiviteit (88%) en specificiteit (97%), onafhankelijk van het stadium (hazard ratio (HR)=40,7; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 11,6-143) en met een mediane doorlooptijd van 7-10 maanden vergeleken met de huidige standaardzorgfollow-up[10-13]. Seriële ctDNA-analyses hebben dus het potentieel om op efficiënte wijze de 4,5%-16% van de stadium I-II-patiënten te identificeren, die CT-beeldvorming aangeboden zouden moeten krijgen, terwijl de resterende 84-95% van de patiënten onnodige CT-beeldvorming bespaard blijft.

Overlevenden van dikkedarmkanker met een laag risico op recidief kunnen andere uitdagingen dan recidief van dikkedarmkanker als even belangrijk of belangrijker beschouwen in het dagelijks leven. Dergelijke uitdagingen kunnen onder meer bestaan ​​uit de psychische problemen die verband houden met de diagnose van dikkedarmkanker, de overdreven angst voor een recidief van de kanker (FCR), ongeacht het werkelijke risico op een recidief, en de aanwezigheid van behandelingsgerelateerde orgaanspecifieke late effecten, die een negatieve invloed kunnen hebben op de kwaliteit van hun leven. (KvL). Onafhankelijk van het stadium rapporteert 13% van de patiënten met CRC een aanhoudend lage kwaliteit van leven en/of hoge niveaus van psychische problemen, bijvoorbeeld een verminderd emotioneel welzijn en/of een hoge FCR[14].

Ongeveer de helft van de CRC-overlevenden lijdt aan orgaanspecifieke late effecten, bijvoorbeeld darm-, urineweg- of seksuele disfunctie [15-18]. In een recent onderzoek heeft 20% van de darmkankerpatiënten en 30% van de rectumkankerpatiënten de wens geuit voor hulp bij het beheersen van hun orgaanspecifieke late effecten[19]. Naast orgaanspecifieke late effecten ervaren veel CRC-overlevenden een of meer aanhoudende algemene symptomen en late effecten na hun kankerbehandeling, waaronder psychologische problemen, depressie, angst, slapeloosheid, vermoeidheid, pijn en verminderde cognitieve functie. Hoewel het beheer van deze zogenaamde biopsychosociale late effecten tot voor kort slechts weinig aandacht heeft gekregen, suggereert een groeiend aantal bewijzen dat deze problemen effectief kunnen worden behandeld met cognitieve gedragsmatige benaderingen [20-24]. Geen van deze uitdagingen wordt echter aangepakt door het huidige aanbevolen vervolgzorgprogramma.

Om het beheer van de nazorg te verbeteren, hebben recente onderzoeken het voordeel aangetoond van een hoge patiënttevredenheid met elektronische patiëntgerapporteerde uitkomstmaten (ePROM's)[25]. Bovendien is aangetoond dat 80% van de Deense patiënten met dikkedarmkanker reageert op ePROMs en dat degenen met orgaanspecifieke late effecten en/of biopsychosociale late effecten effectief kunnen worden geïdentificeerd met behulp van ePROMs[19]. Daarom hebben ePROMs het potentieel om artsen te helpen bij het stratificeren van CRC-overlevenden voor postoperatieve surveillance of interventies voor de behandeling van zowel orgaanspecifieke late effecten als biopsychosociale late effecten.

Nieuwe technologie vergemakkelijkt het beheer van de vervolgzorg verder: het gebruik van digitale zorggidsen is steeds populairder geworden in het Deense gezondheidszorgsysteem. Een voorbeeld is een raamwerk op basis van een smartphone-app dat de implementatie van een uitgebreide digitale zorggids mogelijk maakt in het vervolgprogramma voor colorectale (darm)kanker (Emento)[26]. Deze app kan helpen de autonomie van de patiënt te behouden en fungeert zowel als naslagwerk als als een getimed hulpmiddel om de patiënt te informeren, voor te lichten en door het vervolgprogramma te begeleiden.

RESPONSE stelt voor om elk van de hierboven beschreven elementen te gebruiken in een nieuw, geïndividualiseerd vervolgprogramma voor CRC. Alle elementen zijn al getest en hebben hun grote potentieel aangetoond in afzonderlijke werkzaamheidsproeven[11-13,19,23,25]. De impact van het combineren van alle vier de elementen in één vervolgprogramma is echter nog nooit eerder onderzocht.

Doel:

Het algemene doel van deze studie was om te onderzoeken of de combinatie van de bovengenoemde elementen in de surveillance van recidief de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (GKvL) zou kunnen verbeteren, zonder de algehele overleving (OS) en de recidiefvrije overleving (RFS) in gevaar te brengen of de kosten te verhogen. Ons onderzoeksdoel was dus om een ​​surveillanceprogramma te ontwerpen dat aan deze criteria voldeed. Verder was het doel om een ​​proef uit te voeren waarbij dit programma vergeleken kon worden met de standaardzorg voor herhalingsbewaking.

Het nieuwe vervolgprogramma omvat: 1) seriële ctDNA-monitoring om individuen met een hoog risico op recidief te identificeren, 2) seriële ePROMs-monitoring om 'orgaanspecifieke late effecten' en 'biopsychosociale late effecten' te identificeren, 3) gepland en systematisch beheer/ interventie bij recidief en late effecten, en 4) gepersonaliseerde, zelfbeheerde follow-up door middel van een digitale zorggids als smartphone-applicatie.

Studieontwerp:

Dit nieuwe programma zal worden vergeleken met de op beeldvorming gebaseerde recidiefsurveillance op basis van de standaardzorg in een Deense multicentrische, interventionele effectiviteitsstudie, waaraan 392 patiënten uit 11 chirurgische centra deelnamen. De patiënten worden verdeeld in twee armen: de interventiegroep (IG) en de standaardzorggroep (SG).

IG-patiënten (n=196) krijgen 3, 12, 24 en 36 maanden na de operatie het volgende:

1. Stratificatie van het risico op herhaling op basis van plasma-ctDNA.

   1. Als ctDNA positief wordt, wordt CT-beeldvorming van de thorax en de buik uitgevoerd. Hierdoor kunnen de CT-beeldvormingsmiddelen uitsluitend worden gericht op personen met een hoog risico (=ctDNA-positief).
   2. De resultaten van de CT-beeldvorming worden besproken op de gebruikelijke MDT op de verantwoordelijke chirurgische afdeling, waar pathologen, oncologen, colorectale chirurgen en radiologen aanwezig zijn. De MDT beslist of verdere diagnostische initiatieven moeten worden genomen, bijvoorbeeld endoscopie of verdere beeldvorming.
   3. Als een terugkerende ziekte wordt vastgesteld, wordt de patiënt behandeld volgens de nationale Deense richtlijnen en wordt de uitkomst geregistreerd in de RESPONSE-studie.
   4. Als een recidief NIET wordt gedetecteerd door beeldvorming of daaropvolgende klinische onderzoeken, keert de patiënt elke vier maanden terug naar het RESPONSE-onderzoek met een verhoogde ctDNA-testfrequentie.
   5. Als longitudinale ctDNA-testen negatief worden, keert de patiënt terug naar de standaard ctDNA-testfrequentie.
   6. Als longitudinale ctDNA-testen herhaaldelijk positief zijn, zal CT-beeldvorming worden gevraagd en besproken bij MDT totdat een plaats van recidief kan worden bevestigd.

2. Gepersonaliseerde zelfbeheerde nazorg, met behulp van een digitaal platform met longitudinale verzameling van ePROM's ter identificatie

   1. of patiënten lijden aan orgaanspecifieke late effecten en/of biopsychosociale late effecten
   2. of dit de algehele GKvL van patiënten beïnvloedt.
3. Interventie voor orgaanspecifieke late effecten en/of biopsychosociale late effecten indien nodig.

SG-patiënten (n=196) krijgen standaard follow-up met CT-beeldvorming 12 en 36 maanden na de operatie, op de chirurgische afdelingen, volgens de Deense nationale richtlijnen. Elke lokale variatie/aanvulling op het standaard vervolgprogramma is toegestaan.

Bij alle SG-patiënten zullen longitudinale bloedmonsters worden afgenomen op dezelfde tijdstippen als bij IG-patiënten, maar pas na het einde van de proef worden geanalyseerd, om vergelijking van ctDNA versus CT-beeldvorming als voorspeller van een recidief mogelijk te maken. Bovendien zullen SG-patiënten vergelijkbare ePROM's ontvangen als IG-patiënten om op dezelfde tijdstippen informatie te verzamelen. Deze worden echter pas na afloop van de proef geanalyseerd.

Resultaten en vermogensberekening:

De primaire uitkomst van het onderzoek zal het verschil in GKvL tussen groepen zijn. Dit wordt berekend als het verschil in EORTC-QLQ-C30 (global health/QoL domein) tussen IG en SG na 36 maanden.

Er wordt uitgegaan van een gemiddelde globale score van 61 punten in de SG. Een scoreverschil van 7 of meer tussen groepen wordt beschouwd als het minimaal klinisch belangrijke verschil (MID). Er zijn dus in elke groep 170 patiënten nodig om een ​​stijging van 7 te detecteren voor een gemiddelde globale score van 68 in de IG met een power van 80% en een significantieniveau van 5%. Er wordt een uitvalpercentage van 10% verwacht en er moeten in elke groep 189 patiënten worden opgenomen.

Voor de secundaire doelstelling OS en RFS wordt het verschil in cumulatieve RFS en OS tussen groepen berekend op 3 en 5 jaar. Verwacht wordt dat de cumulatieve RFS 93% zal zijn in de SG en 92% in de IG. Met 196 patiënten in elke groep kan een afname in RFS van 9% in IG worden aangetoond met een power van 80% bij een significantieniveau van 5%. Het aantal geïncludeerde patiënten wordt dus verhoogd tot 196 in elke groep. Er wordt non-inferioriteit verklaard als het verschil in RFS binnen deze limiet ligt. De gemiddelde OS in de groepen is naar verwachting 77,5%. Met 196 patiënten in elke groep kan een toename van 10% in OS voor de IG worden aangetoond met een power van 70% bij een significantieniveau van 5%.

Data-analyses en statistieken:

Alle gegevens worden gepresenteerd met behulp van beschrijvende statistieken. De ePROM-scores worden berekend volgens de scorerichtlijnen voor elk van de vragenlijsten. Ontbrekende PRO-gegevens in de vorm van ontbrekende items binnen een ePROM-beoordeling worden geïmputeerd volgens de scorerichtlijn van de vragenlijst.

De incrementele kosteneffectiviteitsratio (ICER) wordt berekend als ∆kosten/∆effect. QALY wordt berekend als levensverwachting x HRQoL, zoals bepaald door de Deense waarde die is vastgesteld voor EQ-5D-5L. Kaplan-Meier-schattingen zullen worden gebruikt voor de schatting van de mediane tijd tot klinisch recidief, ziekte of overlijden, en hun betrouwbaarheidsintervallen gestratificeerd op basis van de follow-up-intensiteit. Het verschil in klinisch recidief versus moleculair recidief zal worden vergeleken met behulp van gepaarde t-tests en regressieanalyses.

Gegevens zullen worden geanalyseerd als ‘intention-to-treat’ en per protocol. Tussentijdse analyses zullen worden gemaakt wanneer 50% van de patiënten in elke groep is geïncludeerd, en wanneer 100% in elke groep is geïncludeerd en een follow-up van één jaar heeft voltooid.

Kwaliteitsverzekering en ethiek:

De volledigheid en kwaliteit van de gegevens zullen worden gecontroleerd door de RESPONSE-stuurgroep, en de Algemene Verordening Gegevensbescherming, de Deense Gegevensbeschermingswet, de Gezondheidswet en de Helsinki II-verklaring zullen onvoorwaardelijk worden nageleefd.

De resultaten van het RESPONSE-onderzoek zullen naar verwachting worden gepubliceerd in internationale wetenschappelijke tijdschriften. De rapportage zal de CONSORT-richtlijnen volgen voor het rapporteren van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken.