SVAR: Overlevere efter kolorektal cancers opfølgning - nu digital og behovsbaseret (RESPONSE)

Baggrund:

Kolorektal cancer-screening (CRC) blev implementeret i Danmark i 2014 og har effektivt flyttet CRC-stadiet på diagnosetidspunktet fra sent stadium (III og IV) til tidligere stadier (I og II)[1]. Som følge heraf tilbydes flere patienter kurativ tilsigtet behandling, hvilket øger antallet af overlevende i postoperativ opfølgning: I 2020 havde 65 % af danske patienter med CRC, potentielt berettiget til opfølgende behandling, stadie I-II sygdom[1 ].

Den nuværende opfølgning for CRC-overlevere er gentagelsesfokuseret med computertomografi (CT) billeddannelse ved 12 og 36 måneder[2], da tidlig tilbagefaldsdetektion er afgørende for at øge muligheden for helbredende behandling: 5-års overlevelsesraten for patienter behandlet for recidiv med kurativ hensigt er ~40% sammenlignet med <10% for patienter behandlet med palliativ eller bedste understøttende behandling[3-6]. Risikoen for gentagelse afhænger dog stærkt af CRC-stadiet: Den 3-årige kumulative gentagelsesrate er kun 4,5%-7,9% for fase I og 10%-16% for fase II[7-9]. Som følge heraf spredes ressourcerne til CRC-opfølgning i Danmark primært på patienter, som aldrig vil opleve et recidiv. Derfor er udfordringen fortsat at skelne mellem høj- og lavrisikopatienter, dvs. skræddersy opfølgningsprogrammet til den personlige risiko for tilbagefald i stedet for "one-size-fits-all".

En lovende og ny overvågningsmetode for CRC-tilbagefald er at screene longitudinelt indsamlede blodprøver for tilstedeværelsen af ​​cirkulerende tumor-DNA (ctDNA). Seriel ctDNA-analyser påviser recidiv med høj sensitivitet (88%) og specificitet (97%) uafhængigt af stadiet (hazard ratio (HR)=40,7; 95 % konfidensinterval (CI): 11,6-143) og med en median leveringstid på 7-10 måneder sammenlignet med nuværende standard-of-care opfølgning[10-13]. Seriel ctDNA-analyser har således potentiale til effektivt at identificere de 4,5%-16% af stadium I-II patienter, som bør tilbydes CT-billeddannelse, hvorimod de resterende 84-95% af patienterne er skånet for unødvendig CT-billeddannelse.

CRC-overlevere med lav risiko for recidiv kan opfatte andre udfordringer end CRC-recidiv som lige så vigtige eller vigtigere i hverdagen. Sådanne udfordringer kan omfatte den psykiske lidelse relateret til CRC-diagnosen, overdreven frygt for recidiv af cancer (FCR) uanset den faktiske risiko for tilbagefald og tilstedeværelsen af ​​behandlingsrelaterede organspecifikke senfølger, som kan have en negativ indvirkning på deres livskvalitet. (QoL). Uafhængigt af stadiet rapporterer 13 % af patienterne med CRC vedvarende lavt QoL og/eller høje niveauer af psykiske lidelser, f.eks. nedsat følelsesmæssigt velvære og/eller høj FCR[14].

Cirka halvdelen af ​​CRC-overlevere lider af organspecifikke senfølger, f.eks. tarm-, urin- eller seksuel dysfunktion[15-18]. I en nylig undersøgelse udtrykte 20 % af patienter med tyktarmskræft og 30 % af patienter med endetarmskræft et ønske om hjælp til at håndtere deres organspecifikke senfølger[19]. Udover organspecifikke senfølger oplever mange CRC-overlevere en eller flere vedvarende generelle symptomer og senfølger efter deres kræftbehandling, herunder psykiske lidelser, depression, angst, søvnløshed, træthed, smerter og nedsat kognitiv funktion. Mens håndteringen af ​​disse såkaldte biopsykosociale senfølger kun har fået lidt opmærksomhed indtil for nylig, tyder en voksende mængde bevis på, at disse problemer kan behandles effektivt med kognitive adfærdsmæssige tilgange[20-24]. Ingen af ​​disse udfordringer løses dog af dagens anbefalede opfølgningsprogram.

For at forbedre styringen af ​​opfølgende behandling har nyere undersøgelser vist fordelen ved høj patienttilfredshed med elektroniske patientrapporterede resultatmål (ePROM'er)[25]. Ydermere er det vist, at 80 % af danske patienter med CRC reagerer på ePROMs, og at dem med organspecifikke senfølger og/eller biopsykosociale senfølger effektivt kan identificeres ved hjælp af ePROMs[19]. Derfor har ePROM'er potentialet til at hjælpe klinikere med at stratificere CRC-overlevere til postoperativ overvågning eller interventioner til behandling af både organspecifikke senfølger og biopsykosociale senfølger.

Ny teknologi letter styringen af ​​den opfølgende behandling yderligere: Brugen af ​​digitale plejevejledninger er blevet mere og mere populær i det danske sundhedsvæsen. Et eksempel er en ramme baseret på en smartphone-app, der muliggør implementering af en omfattende digital plejevejledning i opfølgningsprogrammet for CRC (Emento)[26]. Denne app kan hjælpe med at bevare patientens autonomi og fungere som både et opslagsværk og et tidsbestemt værktøj til at informere, uddanne og guide patienten gennem opfølgningsprogrammet.

RESPONSE foreslår at bruge hvert af ovenstående elementer i et nyt, individualiseret opfølgningsprogram for CRC. Alle elementer er allerede blevet testet og har vist deres store potentiale i separate effektivitetsforsøg[11-13,19,23,25]. Effekten af ​​at kombinere alle fire elementer i et enkelt opfølgningsprogram er dog aldrig tidligere blevet undersøgt.

Sigte:

Det overordnede formål med denne undersøgelse var at undersøge, om kombinationen af ​​ovenstående elementer i recidivovervågning kunne forbedre sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL), uden at kompromittere den samlede overlevelse (OS) og recidivfri overlevelse (RFS) eller øge omkostningerne. Vores studiemål var således at designe et overvågningsprogram, der opfylder disse kriterier. Endvidere var målet at gennemføre et forsøg, hvor dette program kunne sammenlignes med standard-of-care tilbagefaldsovervågning.

Det nye opfølgningsprogram omfatter: 1) seriel ctDNA-overvågning for at identificere personer med høj risiko for tilbagefald, 2) seriel ePROM-overvågning for at identificere 'organspecifikke senfølger' og 'biopsykosociale senfølger', 3) planlagt og systematisk håndtering/ intervention af tilbagefald og senfølger, og 4) personlig selvstyret opfølgning af en digital plejeguide som smartphone-applikation.

Studiedesign:

Dette nye program vil blive sammenlignet med den standard-of-care billeddannelsesbaserede tilbagefaldsovervågning i et dansk multicenter, interventionel effektivitetsforsøg, der omfatter 392 patienter fra 11 kirurgiske centre. Patienterne vil blive opdelt i to arme: interventionsgruppen (IG) og standard-of-care gruppen (SG).

IG-patienter (n=196) vil modtage alt det følgende 3-, 12-, 24- og 36 måneder efter operationen:

1. Stratificering af recidivrisiko ved plasma ctDNA.

   1. Hvis ctDNA bliver positivt, vil der blive udført CT-billeddannelse af thorax og abdomen. Dette gør det muligt kun at rette CT-billeddannelsesressourcerne mod højrisikoindivider (=ctDNA-positive).
   2. Resultaterne af CT-billeddannelsen drøftes på sædvanlig MDT på ansvarlig kirurgisk afdeling, hvor patologer, onkologer, CRC-kirurger og radiologer er til stede. MDT beslutter, om der skal tages yderligere diagnostiske initiativer, fx endoskopi eller yderligere billeddiagnostik.
   3. Hvis der konstateres tilbagevendende sygdom, behandles patienten efter de nationale danske retningslinjer, og resultatet registreres i RESPONSE-forsøget.
   4. Hvis et recidiv IKKE opdages ved billeddiagnostik eller efterfølgende kliniske undersøgelser, vender patienten tilbage til RESPONSE-forsøget med øget ctDNA-testfrekvens hver fjerde måned.
   5. Hvis longitudinelle ctDNA-test bliver negative, vender patienten tilbage til standard ctDNA-testfrekvensen.
   6. Hvis longitudinelle ctDNA-tests gentagne gange er positive, vil CT-billeddannelse blive bedt om og diskuteret på MDT, indtil et sted for tilbagefald kan bekræftes.

2. Personlig selvstyret opfølgningspleje ved hjælp af en digital platform med langsgående samling af ePROM'er til at identificere

   1. om patienter lider af organspecifikke senfølger og/eller biopsykosociale senfølger
   2. om dette påvirker patienternes samlede HRQoL.
3. Indgreb ved organspecifikke senfølger og/eller biopsykosociale senfølger ved behov.

SG-patienter (n=196) vil modtage standardopfølgning med CT-billeddannelse 12- og 36 måneder efter operationen, på de kirurgiske afdelinger i henhold til danske nationale retningslinjer. Enhver lokal variation/tilføjelse til standardopfølgningsprogrammet vil være tilladt.

Alle SG-patienter vil få longitudinelle blodprøver indsamlet på samme tidspunkter som IG-patienter, men først analyseret efter afslutningen af ​​forsøget, for at muliggøre sammenligning af ctDNA vs. CT-billeddannelse som en tilbagefaldsforudsigelse. Desuden vil SG-patienter modtage lignende ePROM'er som IG-patienter for at indsamle information på samme tidspunkter. Disse vil dog først blive analyseret efter afslutningen af ​​forsøget.

Udfald og effektberegning:

Det primære undersøgelsesresultat vil være forskellen i HRQoL mellem grupper. Dette vil blive beregnet som forskellen i EORTC-QLQ-C30 (global sundhed/QoL domæne) mellem IG og SG ved 36 måneder.

En gennemsnitlig global score på 61 point i SG antages. En scoreforskel på 7 eller mere mellem grupper vil blive betragtet som den minimale klinisk vigtige forskel (MID). Der kræves således 170 patienter i hver gruppe for at opdage en stigning på 7 for en gennemsnitlig global score på 68 i IG med 80 % kraft og 5 % signifikansniveau. Forventer en frafaldsprocent på 10 %, skal der inkluderes 189 patienter i hver gruppe.

For det sekundære mål, OS og RFS, vil forskellen i kumulativ RFS og OS mellem grupper blive beregnet til 3 og 5 år. Forventningsvis vil den kumulative RFS være 93 % i SG og 92 % i IG. Med 196 patienter i hver gruppe kan et fald i RFS på 9% i IG vises med 80% power ved et 5% signifikansniveau. Dermed øges antallet af inkluderede patienter til 196 i hver gruppe. Non-inferiority vil blive erklæret, hvis forskellen i RFS er inden for denne grænse. Den gennemsnitlige OS i grupperne er forventet 77,5%. Med 196 patienter i hver gruppe kan en stigning på 10 % i OS for IG vises med 70 % power ved et 5 % signifikansniveau.

Dataanalyser og statistik:

Alle data vil blive præsenteret ved hjælp af beskrivende statistik. ePROM-scorerne vil blive beregnet i henhold til retningslinjerne for scoring for hvert af spørgeskemaerne. Manglende PRO-data i form af manglende elementer i en ePROM-vurdering vil blive imputeret i henhold til spørgeskemaets scoringsvejledning.

Det inkrementelle omkostningseffektivitetsforhold (ICER) vil blive beregnet som ∆cost/∆effekt. QALY vil blive beregnet som forventet levetid x HRQoL, som bestemt af den danske værdi sat for EQ-5D-5L. Kaplan-Meier estimater vil blive brugt til estimering af mediantider til klinisk tilbagefald, sygdom eller død, og deres konfidensintervaller stratificeret i henhold til opfølgningsintensitet. Forskellen i klinisk recidiv versus molekylært recidiv vil blive sammenlignet ved hjælp af parrede t-tests og regressionsanalyser.

Data vil blive analyseret som intention-to-treat og pr-protokol. Der vil blive foretaget interimanalyser, når 50 % af patienterne i hver gruppe er inkluderet, og når 100 % i hver gruppe er inkluderet og har gennemført et års opfølgning.

Kvalitetsforsikring og etik:

Dataens fuldstændighed og kvalitet vil blive overvåget af RESPONSE-styregruppen, og den generelle databeskyttelsesforordning, den danske databeskyttelseslov, sundhedsloven og Helsinki II-erklæringen vil blive overholdt ubetinget.

Resultaterne af RESPONSE-undersøgelsen forventes at blive publiceret i internationale videnskabelige tidsskrifter. Rapporteringen vil følge CONSORTs retningslinjer for rapportering af randomiserede kontrollerede forsøg.