SVAR: Oppfølgingsbehandling for overlevende kolorektalkreft – nå digital og behovsbasert (RESPONSE)

Bakgrunn:

Screening for tykktarmskreft (CRC) ble implementert i Danmark i 2014 og har effektivt flyttet CRC-stadiet ved diagnosetidspunktet fra sent stadium (III og IV) til tidligere stadier (I og II)[1]. Følgelig tilbys flere pasienter kurativ tiltenkt behandling, noe som øker antallet overlevende i postoperativ oppfølging: I 2020 hadde 65 % av danske pasienter med CRC, potensielt kvalifisert for oppfølgingsbehandling, stadium I-II sykdom[1 ].

Den nåværende oppfølgingen for CRC-overlevende er residivfokusert, med computertomografi (CT) avbildning ved 12 og 36 måneder[2] da tidlig gjentakelsesdeteksjon er avgjørende for å øke muligheten for kurativ behandling: 5-års overlevelsesraten for pasienter behandlet for tilbakefall med kurativ hensikt er ~40 % sammenlignet med <10 % for pasienter behandlet med palliativ eller beste støttende behandling[3-6]. Risikoen for tilbakefall avhenger imidlertid sterkt av CRC-stadiet: Den 3-årige kumulative gjentakelsesraten er bare 4,5 %-7,9 % for stadium I og 10%-16% for stadium II[7-9]. Ressursene som er allokert til CRC-oppfølging i Danmark blir derfor først og fremst brukt på pasienter som aldri vil oppleve et tilbakefall. Derfor gjenstår utfordringen å skille mellom høy- og lavrisikopasienter, dvs. skreddersy oppfølgingsprogrammet til den personlige risikoen for tilbakefall i stedet for "one-size-fits-all".

En lovende og ny overvåkingsmetode for CRC-residiv er å screene longitudinelt innsamlede blodprøver for tilstedeværelse av sirkulerende tumor-DNA (ctDNA). Serielle ctDNA-analyser oppdager residiv med høy sensitivitet (88 %) og spesifisitet (97 %) uavhengig av stadiet (hazard ratio (HR)=40,7; 95 % konfidensintervall (KI): 11,6-143) og med en median ledetid på 7-10 måneder sammenlignet med gjeldende standard-of-care oppfølging[10-13]. Dermed har serielle ctDNA-analyser potensial til å effektivt identifisere de 4,5 %-16 % av stadium I-II-pasienter, som bør tilbys CT-avbildning, mens de resterende 84-95 % av pasientene er skånet for unødvendig CT-avbildning.

CRC-overlevere med lav risiko for residiv kan oppleve andre utfordringer enn CRC-residiv som like eller viktigere i hverdagen. Slike utfordringer kan omfatte psykiske plager knyttet til CRC-diagnosen, overdreven frykt for tilbakefall av kreft (FCR) uavhengig av den faktiske risikoen for tilbakefall, og tilstedeværelsen av behandlingsrelaterte organspesifikke seneffekter, som kan ha en negativ innvirkning på livskvaliteten deres. (QoL). Uavhengig av stadium, rapporterer 13 % av pasientene med CRC vedvarende lav QoL og/eller høye nivåer av psykiske plager, for eksempel svekket følelsesmessig velvære og/eller høy FCR [14].

Omtrent halvparten av CRC-overlevende lider av organspesifikke seneffekter, for eksempel tarm-, urin- eller seksuell dysfunksjon [15-18]. I en fersk studie uttrykte 20 % av tykktarmskreftpasientene og 30 % av endetarmskreftpasientene et ønske om hjelp til å håndtere sine organspesifikke seneffekter[19]. Foruten organspesifikke seneffekter, opplever mange CRC-overlevende ett eller flere vedvarende generelle symptomer og seneffekter etter kreftbehandlingen, inkludert psykiske plager, depresjon, angst, søvnløshet, tretthet, smerte og nedsatt kognitiv funksjon. Mens håndteringen av disse såkalte biopsykososiale seneffektene bare har fått lite oppmerksomhet inntil nylig, tyder en økende mengde bevis på at disse problemene kan behandles effektivt med kognitive atferdsmessige tilnærminger[20-24]. Ingen av disse utfordringene er imidlertid adressert av dagens anbefalte oppfølgingsprogram.

For å forbedre styringen av oppfølgingsbehandlingen har nyere studier vist fordelen med høy pasienttilfredshet med elektroniske pasientrapporterte utfallsmål (ePROMs)[25]. Videre er det vist at 80 % av danske pasienter med CRC reagerer på ePROM og at de med organspesifikke seneffekter og/eller biopsykososiale seneffekter effektivt kan identifiseres ved hjelp av ePROMs[19]. Derfor har ePROM-er potensial til å hjelpe klinikere å stratifisere CRC-overlevende til postoperativ overvåking eller intervensjoner for behandling av både organspesifikke seneffekter og biopsykososiale seneffekter.

Ny teknologi letter styringen av oppfølgingsbehandlingen ytterligere: bruk av digitale omsorgsveiledere har blitt stadig mer populært i det danske helsevesenet. Et eksempel er et rammeverk basert på en smarttelefon-app som muliggjør implementering av en omfattende digital omsorgsveiledning i oppfølgingsprogrammet for CRC (Emento)[26]. Denne appen kan bidra til å opprettholde pasientens autonomi, og fungerer både som et oppslagsverk og et tidsbestemt verktøy for å informere, utdanne og veilede pasienten gjennom oppfølgingsprogrammet.

RESPONSE foreslår å bruke hvert av elementene beskrevet ovenfor i et nytt, individualisert oppfølgingsprogram for CRC. Alle elementene er allerede testet og har vist sitt store potensial i separate effektstudier[11-13,19,23,25]. Effekten av å kombinere alle fire elementene i ett enkelt oppfølgingsprogram har imidlertid aldri tidligere blitt undersøkt.

Mål:

Det overordnede målet med denne studien var å undersøke om kombinasjonen av de ovennevnte elementene i residivovervåking, kunne forbedre helserelatert QoL (HRQoL), uten å kompromittere total overlevelse (OS) og residivfri overlevelse (RFS) eller øke kostnadene. Derfor var studiemålet vårt å designe et overvåkingsprogram som oppfyller disse kriteriene. Videre var målet å gjennomføre en studie der dette programmet kunne sammenlignes med standard-of-care residivovervåking.

Det nye oppfølgingsprogrammet inkluderer: 1) seriell ctDNA-overvåking for å identifisere personer med høy risiko for tilbakefall, 2) seriell ePROM-overvåking for å identifisere 'organspesifikke seneffekter' og 'biopsykososiale seneffekter', 3) planlagt og systematisk håndtering/ intervensjon av tilbakefall og seneffekter, og 4) personlig tilpasset selvstyrt oppfølging av en digital omsorgsguide som smarttelefonapplikasjon.

Studiedesign:

Dette nye programmet vil bli sammenlignet med standard-of-care bildediagnostikk-basert tilbakefallsovervåking i en dansk multisenter, intervensjonell effektivitetsstudie, inkludert 392 pasienter fra 11 kirurgiske sentre. Pasientene vil bli delt inn i to armer: intervensjonsgruppen (IG) og standard-of-care-gruppen (SG).

IG-pasienter (n=196) vil motta alt følgende 3-, 12-, 24- og 36 måneder etter operasjonen:

1. Residivrisikostratifisering ved plasma ctDNA.

   1. Hvis ctDNA blir positivt, vil det bli utført CT-avbildning av thorax og abdomen. Dette gjør at CT-bilderessursene kun kan rettes mot høyrisikoindivider (=ctDNA-positive).
   2. Resultatene av CT-avbildningen diskuteres ved vanlig MDT ved ansvarlig kirurgisk avdeling, hvor patologer, onkologer, CRC-kirurger og radiologer er til stede. MDT bestemmer om ytterligere diagnostiske initiativer skal tas, for eksempel endoskopi eller ytterligere bildediagnostikk.
   3. Hvis det oppdages tilbakevendende sykdom, behandles pasienten i henhold til de nasjonale danske retningslinjene, og utfallet registreres i RESPONSE-studien.
   4. Hvis et tilbakefall IKKE oppdages ved bildediagnostikk eller påfølgende kliniske undersøkelser, går pasienten tilbake til RESPONSE-studien med økt ctDNA-testfrekvens hver fjerde måned.
   5. Hvis longitudinelle ctDNA-tester blir negative, går pasienten tilbake til standard ctDNA-testfrekvens.
   6. Hvis longitudinelle ctDNA-tester er gjentatte ganger positive, vil CT-avbildning bli bedt om og diskutert ved MDT inntil et sted for tilbakefall kan bekreftes.

2. Personlig tilpasset selvstyrt oppfølgingsbehandling, ved hjelp av en digital plattform med langsgående samling av ePROM-er for å identifisere

   1. om pasienter lider av organspesifikke senfølger og/eller biopsykososiale senfølger
   2. om dette påvirker pasientenes generelle HRQoL.
3. Intervensjon for organspesifikke senfølger og/eller biopsykososiale senfølger ved behov.

SG-pasienter (n=196) vil få standard oppfølging med CT-bilder 12- og 36 måneder etter operasjonen, ved kirurgiske avdelinger i henhold til danske nasjonale retningslinjer. Eventuelle lokale variasjoner/tillegg til standard oppfølgingsprogram vil bli tillatt.

Alle SG-pasienter vil få longitudinelle blodprøver samlet på samme tidspunkt som IG-pasienter, men kun analysert etter slutten av studien, for å muliggjøre sammenligning av ctDNA vs. CT-avbildning som en residivprediktor. Videre vil SG-pasienter motta lignende ePROM-er som IG-pasienter for å samle informasjon på samme tidspunkt. Disse vil imidlertid først bli analysert etter endt rettssak.

Utfall og effektberegning:

Det primære studieresultatet vil være forskjellen i HRQoL mellom grupper. Dette vil bli beregnet som forskjellen i EORTC-QLQ-C30 (global helse/QoL-domene) mellom IG og SG ved 36 måneder.

En gjennomsnittlig global poengsum på 61 poeng i SG antas. En skåreforskjell på 7 eller mer mellom grupper vil bli vurdert som den minimale klinisk viktige forskjellen (MID). Dermed kreves det 170 pasienter i hver gruppe for å oppdage en økning på 7 for en gjennomsnittlig global score på 68 i IG med 80 % kraft og 5 % signifikansnivå. Forventer et frafall på 10 %, og 189 pasienter må inkluderes i hver gruppe.

For sekundærmålet, OS og RFS, vil forskjellen i kumulativ RFS og OS mellom grupper beregnes til 3 og 5 år. Forventet vil den kumulative RFS være 93 % i SG og 92 % i IG. Med 196 pasienter i hver gruppe kan en reduksjon i RFS på 9 % i IG vises med 80 % kraft ved et 5 % signifikansnivå. Dermed økes antallet inkluderte pasienter til 196 i hver gruppe. Non-inferiority vil bli erklært dersom forskjellen i RFS er innenfor denne grensen. Gjennomsnittlig OS i gruppene er forventet 77,5 %. Med 196 pasienter i hver gruppe kan en økning på 10 % i OS for IG vises med 70 % kraft ved et 5 % signifikansnivå.

Dataanalyser og statistikk:

Alle data vil bli presentert ved hjelp av beskrivende statistikk. ePROM-poengsummene vil bli beregnet i henhold til retningslinjene for poengsum for hvert av spørreskjemaene. Manglende PRO-data i form av manglende elementer i en ePROM-vurdering vil bli imputert i henhold til spørreskjemaets skåringsretningslinje.

Det inkrementelle kostnadseffektivitetsforholdet (ICER) vil bli beregnet som ∆kostnad/∆effekt. QALY vil bli beregnet som forventet levealder x HRQoL, bestemt av den danske verdien satt for EQ-5D-5L. Kaplan-Meier-estimater vil bli brukt for estimering av mediantider til klinisk tilbakefall, sykdom eller død, og deres konfidensintervaller stratifisert i henhold til oppfølgingsintensitet. Forskjellen i klinisk residiv versus molekylært residiv vil bli sammenlignet ved bruk av parede t-tester og regresjonsanalyser.

Data vil bli analysert som intensjon å behandle og per protokoll. Interimsanalyser vil bli gjort når 50 % av pasientene i hver gruppe er inkludert, og når 100 % i hver gruppe er inkludert og har gjennomført ett års oppfølging.

Kvalitetsforsikring og etikk:

Datafullstendighet og kvalitet vil bli overvåket av RESPONSE-styringskomiteen, og den generelle databeskyttelsesforordningen, den danske databeskyttelsesloven, helseloven og Helsinki II-erklæringen vil bli overholdt ubetinget.

Resultatene av RESPONSE-studien forventes å bli publisert i internasjonale vitenskapelige tidsskrifter. Rapporteringen vil følge CONSORTs retningslinjer for rapportering av randomiserte kontrollerte studier.