ОТВЕТ: Последующее наблюдение за людьми, пережившими колоректальный рак – теперь цифровое и основанное на потребностях (RESPONSE)

Фон:

Скрининг колоректального рака (КРР) был внедрен в Дании в 2014 году и позволил эффективно сместить стадию колоректального рака на момент постановки диагноза с поздней стадии (III и IV) на более ранние стадии (I и II) [1]. Следовательно, большему количеству пациентов предлагается целенаправленное лечение, что увеличивает число выживших при послеоперационном наблюдении: в 2020 году 65% датских пациентов с КРР, потенциально имеющих право на последующее наблюдение, имели I-II стадию заболевания [1 ].

Текущее наблюдение за пациентами, пережившими КРР, ориентировано на рецидивы, с компьютерной томографией (КТ) через 12 и 36 месяцев [2], поскольку раннее выявление рецидива имеет решающее значение для увеличения возможности радикального лечения: 5-летняя выживаемость пациентов лечение рецидива с целью лечения составляет ~ 40% по сравнению с <10% для пациентов, получающих паллиативную или лучшую поддерживающую терапию [3-6]. Однако риск рецидива сильно зависит от стадии КРР: кумулятивная частота рецидивов за 3 года составляет всего 4,5–7,9%. для I стадии и 10–16% для II стадии[7–9]. Следовательно, ресурсы, выделяемые на наблюдение за КРР в Дании, в первую очередь тратятся на пациентов, у которых никогда не будет рецидива. Таким образом, остается задача различить пациентов с высоким и низким риском, то есть адаптировать программу последующего наблюдения к личному риску рецидива, а не по принципу «один размер подходит всем».

Многообещающим и новым методом наблюдения за рецидивом КРР является скрининг продольно собранных образцов крови на наличие циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК). Серийные анализы ctDNA выявляют рецидив с высокой чувствительностью (88%) и специфичностью (97%) независимо от стадии (отношение рисков (HR) = 40,7; 95% доверительный интервал (ДИ): 11,6–143) и медиана времени выполнения 7–10 месяцев по сравнению с текущим стандартным наблюдением [10–13]. Таким образом, серийные анализы ctDNA могут эффективно идентифицировать 4,5–16% пациентов со стадией I–II, которым следует предложить компьютерную томографию, тогда как остальные 84–95% пациентов избавлены от ненужной компьютерной томографии.

Выжившие после КРР с низким риском рецидива могут воспринимать другие проблемы, помимо рецидива КРР, как столь же или более важные в повседневной жизни. Такие проблемы могут включать психологический стресс, связанный с диагнозом КРР, преувеличенный страх рецидива рака (FCR) независимо от фактического риска рецидива, а также наличие связанных с лечением поздних органоспецифичных эффектов, которые могут негативно повлиять на качество их жизни. (КЖ). Независимо от стадии, 13% пациентов с КРР сообщают о стойко низком качестве жизни и/или высоком уровне психологического стресса, например, о нарушении эмоционального благополучия и/или высоком FCR [14].

Примерно половина выживших после КРР страдают от органоспецифических поздних эффектов, например, дисфункции кишечника, мочевыводящих путей или сексуальной дисфункции [15-18]. В недавнем исследовании 20% пациентов с раком толстой кишки и 30% пациентов с раком прямой кишки выразили желание помочь им справиться с поздними органоспецифическими последствиями [19]. Помимо органоспецифичных поздних эффектов, многие выжившие после лечения рака после лечения рака испытывают один или несколько постоянных общих симптомов и поздних эффектов, включая психологический дистресс, депрессию, тревогу, бессонницу, усталость, боль и нарушение когнитивных функций. Хотя до недавнего времени лечению этих так называемых биопсихосоциальных поздних эффектов уделялось мало внимания, все больше данных свидетельствует о том, что эти проблемы можно эффективно лечить с помощью когнитивно-поведенческих подходов [20-24]. Однако ни одна из этих проблем не решается рекомендуемой сегодня программой последующего ухода.

Недавние исследования продемонстрировали преимущества высокой удовлетворенности пациентов с помощью электронных показателей результатов, сообщаемых пациентами (ePROM), для улучшения управления последующим уходом [25]. Более того, было показано, что 80% датских пациентов с КРР реагируют на ePROM и что пациентов с органоспецифическими поздними эффектами и/или биопсихосоциальными поздними эффектами можно эффективно идентифицировать с помощью ePROM [19]. Следовательно, ePROM могут помочь клиницистам распределить выживших после КРР по послеоперационному наблюдению или вмешательствам для лечения как органоспецифичных поздних эффектов, так и биопсихосоциальных поздних эффектов.

Новые технологии еще больше облегчают управление последующим уходом: использование цифровых справочников по уходу становится все более популярным в системе здравоохранения Дании. Одним из примеров является структура, основанная на приложении для смартфона, которая позволяет реализовать комплексное цифровое руководство по уходу в программе последующего наблюдения за КРР (Эменто)[26]. Это приложение может помочь поддерживать самостоятельность пациента, выступая одновременно в качестве справочного материала и временного инструмента для информирования, обучения и руководства пациентом в рамках программы последующего наблюдения.

RESPONSE предлагает использовать каждый из элементов, описанных выше, в новой индивидуальной программе наблюдения за КРР. Все элементы уже были протестированы и показали свой большой потенциал в отдельных исследованиях эффективности[11-13,19,23,25]. Однако влияние объединения всех четырех элементов в единой последующей программе ранее никогда не исследовалось.

Цель:

Общая цель этого исследования состояла в том, чтобы выяснить, может ли сочетание вышеуказанных элементов в наблюдении за рецидивами улучшить качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), без ущерба для общей выживаемости (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БВР) или увеличения затрат. Таким образом, целью нашего исследования было разработать программу надзора, отвечающую этим критериям. Кроме того, целью было провести исследование, в котором эту программу можно было бы сравнить со стандартным наблюдением за рецидивами.

Новая программа последующего наблюдения включает в себя: 1) серийный мониторинг ctDNA для выявления лиц с высоким риском рецидива, 2) серийный мониторинг ePROM для выявления «органоспецифичных поздних эффектов» и «биопсихосоциальных поздних эффектов», 3) плановое и систематическое лечение. вмешательство в отношении рецидивов и отдаленных последствий, а также 4) персонализированное самостоятельное наблюдение с помощью цифрового руководства по уходу в виде приложения для смартфона.

Дизайн исследования:

Эту новую программу будут сравнивать со стандартным наблюдением за рецидивами на основе визуализации в датском многоцентровом интервенционном исследовании эффективности, включающем 392 пациента из 11 хирургических центров. Пациенты будут разделены на две группы: группу вмешательства (IG) и группу стандартного лечения (SG).

Пациенты с ИГ (n = 196) получат все следующее через 3, 12, 24 и 36 месяцев после операции:

1. Стратификация риска рецидива по ктДНК плазмы.

   1. Если ctDNA станет положительной, будет выполнена КТ грудной клетки и брюшной полости. Это позволяет направлять ресурсы КТ-визуализации только на лиц с высоким риском (=положительные ctDNA).
   2. Результаты КТ обсуждаются на обычном МДТ в ответственном хирургическом отделении, где присутствуют патологоанатомы, онкологи, хирурги КРР и рентгенологи. MDT решает, следует ли предпринимать дальнейшие диагностические инициативы, например, эндоскопию или дополнительную визуализацию.
   3. При обнаружении рецидива заболевания пациента лечат в соответствии с национальными датскими рекомендациями, а результат регистрируется в исследовании RESPONSE.
   4. Если рецидив НЕ обнаруживается при визуализации или последующих клинических обследованиях, пациент возвращается в исследование RESPONSE с увеличением частоты тестирования ctDNA каждые четыре месяца.
   5. Если продольные тесты ctDNA становятся отрицательными, пациент возвращается к частоте тестирования ctDNA по умолчанию.
   6. Если продольные тесты ctDNA неоднократно оказываются положительными, в MDT будет предложено провести КТ, и она будет обсуждаться до тех пор, пока не будет подтвержден сайт рецидива.

2. Персонализированный самостоятельный последующий уход с использованием цифровой платформы с продольным сбором ePROM для выявления

   1. страдают ли пациенты от органоспецифических поздних эффектов и/или биопсихосоциальных поздних эффектов
   2. влияет ли это на общее качество жизни пациентов.
3. Вмешательство в связи с поздними органоспецифическими и/или биопсихосоциальными поздними эффектами, если необходимо.

Пациенты с СГ (n = 196) будут проходить стандартное наблюдение с помощью компьютерной томографии через 12 и 36 месяцев после операции в хирургических отделениях в соответствии с национальными рекомендациями Дании. Любые местные изменения/дополнения к стандартной программе последующего наблюдения будут разрешены.

У всех пациентов с СГ будут взяты продольные образцы крови в те же моменты времени, что и у пациентов с ИГ, но анализироваться только после окончания исследования, чтобы можно было сравнить результаты ctDNA и КТ в качестве предиктора рецидива. Кроме того, пациенты SG получат те же ePROM, что и пациенты IG, для сбора информации в те же моменты времени. Однако они будут проанализированы только после окончания судебного разбирательства.

Итоги и расчет мощности:

Первичным результатом исследования будет разница в HRQoL между группами. Это будет рассчитано как разница в EORTC-QLQ-C30 (глобальный домен здоровья/QoL) между IG и SG через 36 месяцев.

Предполагается, что средний глобальный балл в SG составит 61 балл. Разница в баллах между группами в 7 и более будет считаться минимальной клинически значимой разницей (MID). Таким образом, в каждой группе необходимо 170 пациентов, чтобы обнаружить увеличение на 7 при среднем общем балле 68 в IG с мощностью 80% и уровнем значимости 5%. Учитывая, что процент выбывших из исследования составит 10%, в каждую группу необходимо включить 189 пациентов.

Для вторичной цели, ОВ и RFS, разница в совокупном RFS и ОВ между группами будет рассчитана через 3 и 5 лет. Ожидается, что совокупный RFS составит 93% в SG и 92% в IG. При 196 пациентах в каждой группе снижение RFS на 9% при ИГ может быть продемонстрировано с мощностью 80% при уровне значимости 5%. Таким образом, количество включенных пациентов увеличено до 196 в каждой группе. Не меньшая эффективность будет объявлена, если разница в RFS находится в пределах этого предела. Средняя ОВ в группах ожидаемо 77,5%. При 196 пациентах в каждой группе можно продемонстрировать увеличение ОВ на 10% для ИГ с мощностью 70% при уровне значимости 5%.

Анализ данных и статистика:

Все данные будут представлены с использованием описательной статистики. Баллы ePROM будут рассчитываться в соответствии с руководящими принципами выставления оценок для каждой анкеты. Недостающие данные PRO в виде отсутствующих элементов в оценке ePROM будут условны в соответствии с руководящими принципами выставления оценок в вопроснике.

Коэффициент дополнительной экономической эффективности (ICER) будет рассчитываться как ∆затраты/∆эффект. QALY будет рассчитываться как ожидаемая продолжительность жизни x HRQoL, как это определено датским значением, установленным для EQ-5D-5L. Оценки Каплана-Мейера будут использоваться для оценки медианы времени до клинического рецидива, заболевания или смерти, а их доверительные интервалы стратифицированы в зависимости от интенсивности наблюдения. Разница в клиническом рецидиве и молекулярном рецидиве будет сравниваться с использованием парных t-тестов и регрессионного анализа.

Данные будут анализироваться как по назначению лечения, так и по протоколу. Промежуточные анализы будут проводиться после включения 50% пациентов в каждую группу и после включения 100% пациентов в каждую группу и завершения годичного наблюдения.

Обеспечение качества и этика:

Полнота и качество данных будут контролироваться руководящим комитетом RESPONSE, а Общие положения о защите данных, Датский закон о защите данных, Закон о здравоохранении и Хельсинкская декларация II будут безоговорочно соблюдаться.

Ожидается, что результаты исследования RESPONSE будут опубликованы в международных научных журналах. Отчетность будет соответствовать рекомендациям CONSORT по отчетности о рандомизированных контролируемых исследованиях.