AP402 在 HER2 阳性局部或晚期实体瘤患者中的研究

纳入标准：

1. 患有组织学或细胞学证明局部不可切除的晚期或转移性 HER2 阳性实体瘤且没有合适的标准治疗的患者。
2. 签署知情同意书（ICF）时年龄≥18岁的成年患者。
3. 筛查前患者或患者合法授权代表的书面知情同意书。
4. 研究入组时东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 到 1 且预计预期寿命至少为 3 个月的患者。
5. 根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 1.1 版，疾病必须具有至少 1 个可测量的（长直径 ≥ 1cm）病灶。 位于先前照射区域的肿瘤病灶不被认为是可评估的，除非已经证明病灶有进展。 如果在同意书签署前不超过 2 周进行且满足协议标准，则筛选期外的影像学检查是有效的。

6. 具有足够器官功能的患者，定义如下：

   1. 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L。
   2. 血小板计数≥100×109/L。
   3. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL。
   4. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN 或 < 5 × ULN（如果存在肝转移）。
   5. 血清总胆红素≤ 1.5 × ULN（或对于吉尔伯特综合征患者< 3 × ULN）。
   6. 如果存在骨转移，碱性磷酸酶 ≤ 2.5 × ULN 或 < 5 × ULN。
   7. 凝血酶原时间 ≤ 1.5 × ULN。
   8. 国际标准化比值 (INR) ≤ 2.0 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN。 例外：对于使用稳定剂量抗凝剂的患者来说，INR 2 至 ≤ 3 是可以接受的。
   9. 根据 Cockcroft Gault 公式估计肌酐清除率 > 45 mL/min。
   10. 白蛋白 ≥ 28 g/L 注意：在筛查时采集样本之前 14 天以内，患者不得接受所需的输血或生长因子支持。
7. 女性不得怀孕或哺乳，并且必须从筛选到研究完成后 90 天（包括随访期）使用可接受的高效双重避孕措施。 第 7.3.2 节定义了有效的避孕方式。 有同性伴侣（禁欲阴茎阴道性交）或禁欲异性性交的女性，如果这是她们首选和惯常的生活方式，则无需采取避孕措施。 有生育潜力的女性 (WOCBP) 必须在筛选和第一天进行阴性妊娠测试，并愿意在整个研究过程中根据需要进行额外的妊娠测试。 无生育能力的女性必须绝经≥12个月（绝经后状态需通过在闭经女性患者筛查时检测FSH水平≥40 IU/L来确认）。
8. 男性必须进行绝育手术（输精管结扎后超过 30 天，没有可行的精子），或者如果与 WOCBP 发生性关系，其伴侣必须进行绝育手术（例如，输卵管阻塞、子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术），或者从筛选到研究完成（包括随访期），必须使用可接受的、高效的避孕方法（参见第 7.3.2 节）。 有同性伴侣（禁欲阴茎阴道性交）或禁欲异性性交的男性，如果这是他们首选和惯常的生活方式，则不需要采取避孕措施。 从第一剂 IP 起，直到最后一剂 IP 后至少 90 天，男性不得捐献精子。

排除标准：

1. 在 IP 开始前 28 天或 5 个半衰期内（以先到者为准）同时接受过抗肿瘤治疗或研究产品的患者。 抗肿瘤治疗包括化疗、放射治疗（姑息性骨定向放射治疗除外）、免疫治疗、靶向治疗、激素治疗或除促红细胞生成素外的细胞因子治疗。
2. 在 IP 开始前 28 天或 5 个半衰期内（以较早者为准）接受过 CD137 靶向治疗的患者。
3. 开始 IP 前 28 天内接受过大手术的患者（不包括先前的诊断性活检）。
4. 因既往抗肿瘤药物而持续出现毒性且未缓解至 NCI CTCAE 5.0 版 ≤ 1 级的患者（脱发除外）和 < 2 级感觉神经病。
5. 有任何级别的免疫介导的 AE 病史并导​​致先前免疫治疗停止的患者。
6. 过去 2 年内患有除本研究中要调查的目标恶性肿瘤之外的既往恶性疾病的患者，但已切除的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈或乳腺癌原位癌除外。

7. 患有活动性软脑膜疾病或未受控制、未治疗的脑转移的患者。 有治疗史且在筛查时具有稳定的中枢神经系统 (CNS) 转移的患者符合资格，前提是他们满足以下所有条件：

   1. 筛查时的脑成像显示没有中期进展的证据，患者临床稳定至少两周，并且没有新脑转移的证据。
   2. 中枢神经系统之外的可测量疾病。
   3. 不需要持续使用皮质类固醇来治疗中枢神经系统疾病；第一次服用 AP402 前 2 周停用类固醇；允许使用稳定剂量的抗惊厥药物。
8. 接受过任何器官移植（包括同种异体干细胞移植）的患者。

9. 患有严重急性或慢性感染的患者，其中包括：

   1. 首次服用 AP402 前 14 天内需要进行全身抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的感染。
   2. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或已知获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 检测呈阳性的历史。
   3. 注：对于 HIV 状况未知的患者，将在基线时进行 HIV 血清学检测（包括抗原和/或抗体），HIV 检测呈阳性的患者将被排除。
   4. 未经治疗的慢性乙型肝炎或筛查时 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) > 500 IU/mL（或 > 2500 拷贝/mL）的慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 携带者。
   5. 注：非活动性乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 携带者、经过治疗且稳定的乙型肝炎（HBV DNA < 500 IU/mL 或 < 2500 拷贝/mL）可以入选。 可检测到 HBsAg 或可检测到 HBV DNA 的患者应按照治疗指南进行管理。 在筛选时接受抗病毒药物的患者应在第一剂 AP402 之前接受治疗超过 2 周。
   6. 活动性丙型肝炎患者。
   7. 注：筛查时丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阴性或 HCV 抗体检测呈阳性且随后筛查时 HCV 核糖核酸 (RNA) 检测呈阴性的患者符合资格。 HCV RNA 检测仅对 HCV 抗体检测呈阳性的患者进行。 在筛选时接受抗病毒药物的患者应在第一剂 AP402 之前接受治疗超过 2 周。
10. 患有任何可能复发的活动性自身免疫性疾病或病史的患者（不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白癜风、牛皮癣、甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进疾病的患者均符合资格）或免疫缺陷。 任何需要在首次给药 AP402 前 14 天以内使用皮质类固醇（每天 > 10 mg 泼尼松或等效物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。
11. 已知对单克隆抗体有严重过敏反应的患者。
12. 妊娠期或哺乳期患者。 注意：WOCBP 需要阴性妊娠测试。
13. 已知酗酒或吸毒的患者。
14. 患有临床显着（即活动性）心血管疾病的患者：脑血管意外/中风（首次给药AP402前<6个月）、心肌梗塞（首次给药AP402前<6个月）、不稳定型心绞痛、充血性心脏衰竭（纽约心脏协会分类 ≥ II 级），或需要药物治疗的严重不受控制的心律失常，或基线 QTcF 间期 > 480 毫秒。
15. 筛选时左心室射血分数 (LVEF) 低于 55% 的患者。
16. 患有任何妨碍理解或做出知情同意的精神疾病的患者。
17. 首次接种 AP402 后 28 天内以及研究期间接种活疫苗（或减毒活疫苗）的患者。
18. 注意：患者在研究期间允许接种 COVID-19 疫苗。
19. 研究者认为，患有所有其他重大疾病的患者可能会损害患者对 IP 的耐受性。