Uno studio su AP402 in pazienti positivi a HER2 con tumori solidi localmente o avanzati

Criteri di inclusione:

1. Pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici HER2-positivi, accertati istologicamente o citologicamente, non resecabili per i quali non è adatta alcuna terapia standard.
2. Pazienti adulti di età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
3. Consenso informato scritto da parte dei pazienti o del rappresentante legalmente autorizzato del paziente prima dello screening.
4. Pazienti con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1 al momento dell'arruolamento nello studio e un'aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi.
5. La malattia deve avere almeno 1 lesione misurabile (diametro lungo ≥ 1 cm) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1. Lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata non sono considerate valutabili a meno che non sia stata dimostrata una progressione della lesione. I test di imaging al di fuori del periodo di screening sono validi se eseguiti non più di 2 settimane prima della firma del consenso e soddisfano altrimenti i criteri del protocollo.

6. Pazienti con funzione d'organo adeguata definita da quanto segue:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109 /L.
   2. Conta piastrinica ≥ 100 × 109 /L.
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dl.
   4. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN o < 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche.
   5. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN (o < 3 × ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert).
   6. Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN o < 5 × ULN se sono presenti metastasi ossee.
   7. Tempo di protrombina ≤ 1,5 × ULN.
   8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2,0 o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Eccezione: un INR compreso tra 2 e ≤ 3 è accettabile per i pazienti che assumono una dose stabile di anticoagulanti.
   9. Clearance stimata della creatinina > 45 ml/min secondo la formula di Cockcroft Gault.
   10. Albumina ≥ 28 g/L NOTA: i pazienti non devono aver richiesto trasfusioni di sangue o supporto di fattori di crescita ≤ 14 giorni prima della raccolta del campione allo screening.
7. Le donne non devono essere incinte o in allattamento e devono utilizzare una doppia contraccezione accettabile ed altamente efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo il completamento dello studio, compreso il periodo di follow-up. Le forme efficaci di contraccezione sono definite nella Sezione 7.3.2. Le donne con partner dello stesso sesso (astinenza dai rapporti pene-vaginali) o che si astengono dai rapporti eterosessuali non sono tenute a usare la contraccezione quando questo è il loro stile di vita preferito e abituale. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e al giorno 1 ed essere disposte a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza come richiesto durante lo studio. Le donne non in età fertile devono essere in postmenopausa da ≥ 12 mesi (lo stato postmenopausale deve essere confermato attraverso il test dei livelli di FSH ≥ 40 UI/L allo screening per le pazienti amenorroiche).
8. I maschi devono essere chirurgicamente sterili (>30 giorni dalla vasectomia senza spermatozoi vitali), o se impegnati in rapporti sessuali con una WOCBP, il suo partner deve essere chirurgicamente sterile (p. es., occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale), oppure dallo screening fino al completamento dello studio, compreso il periodo di follow-up, deve essere utilizzato un metodo contraccettivo accettabile ed altamente efficace (vedere Sezione 7.3.2). Gli uomini con partner dello stesso sesso (astinenza dai rapporti pene-vaginali) o che si astengono dai rapporti eterosessuali non sono tenuti a usare la contraccezione quando questo è il loro stile di vita preferito e abituale. Gli uomini non devono donare lo sperma dalla prima dose di IP fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di IP.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento antitumorale concomitante o prodotti sperimentali entro 28 giorni o 5 emivite prima dell'inizio dell'IP, a seconda di quale evento si verifica per primo. I trattamenti antitumorali comprendono la chemioterapia, la radioterapia (ad eccezione della radioterapia palliativa diretta sull'osso), l'immunoterapia, la terapia mirata, la terapia ormonale o la terapia con citochine ad eccezione dell'eritropoietina.
2. Pazienti che avevano ricevuto terapie mirate al CD137 entro 28 giorni o 5 emivite prima dell'inizio dell'IP, a seconda di quale evento si verifica prima.
3. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio dell'IP (esclusa la precedente biopsia diagnostica).
4. Pazienti con persistenza di tossicità dovute a precedenti agenti antitumorali che non si sono risolti al Grado ≤ 1 secondo NCI CTCAE versione 5.0, ad eccezione di alopecia e neuropatia sensoriale di Grado < 2.
5. Pazienti con una storia di eventi avversi immunomediati di qualsiasi grado che hanno comportato l'interruzione della precedente immunoterapia.
6. Pazienti con precedenti patologie maligne diverse dal tumore maligno target da indagare in questo studio negli ultimi 2 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle resecato, del cancro superficiale della vescica, del carcinoma in situ della cervice o della mammella.

7. Pazienti con malattia leptomeningea attiva o metastasi cerebrali non controllate e non trattate. I pazienti con una storia di metastasi trattate e, al momento dello screening, stabili del sistema nervoso centrale (SNC) sono idonei, a condizione che soddisfino tutti i seguenti requisiti:

   1. L'imaging cerebrale allo screening non mostra evidenza di progressione temporanea, il paziente è clinicamente stabile per almeno 2 settimane e senza evidenza di nuove metastasi cerebrali.
   2. Malattia misurabile al di fuori del sistema nervoso centrale.
   3. Nessuna necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale; sospendere gli steroidi 2 settimane prima della prima dose di AP402; sono ammessi anticonvulsivanti a dosaggio stabile.
8. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi trapianto di organo, incluso il trapianto di cellule staminali allogeniche.

9. Pazienti con infezioni acute o croniche significative tra cui, tra gli altri:

   1. Infezione che richiede terapia antibatterica, antifungina o antivirale sistemica entro 14 giorni prima della prima dose di AP402.
   2. Anamnesi nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
   3. Nota: un test sierologico dell'HIV (compresi antigene e/o anticorpi) sarà condotto al basale per i pazienti con stato HIV sconosciuto e i pazienti con test HIV positivo saranno esclusi.
   4. Portatori di epatite cronica B o virus dell'epatite cronica B (HBV) non trattati con acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV > 500 UI/mL (o > 2500 copie/mL) allo screening.
   5. NOTA: è possibile arruolare portatori di antigene di superficie dell'epatite B inattivo (HBsAg), portatori di epatite B trattati e stabili (HBV DNA < 500 IU/mL o < 2500 copie/mL). I pazienti con HBsAg rilevabile o HBV DNA rilevabile devono essere gestiti secondo le linee guida di trattamento. I pazienti che ricevevano antivirali allo screening dovevano essere trattati per > 2 settimane prima della prima dose di AP402.
   6. Pazienti con epatite C attiva.
   7. NOTA: sono idonei i pazienti con un test degli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o un test degli anticorpi HCV positivo seguito da un test dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV negativo allo screening. Il test dell'HCV RNA verrà eseguito solo per i pazienti che risultano positivi agli anticorpi dell'HCV. I pazienti che ricevevano antivirali allo screening dovevano essere trattati per > 2 settimane prima della prima dose di AP402.
10. Pazienti con malattia autoimmune attiva o con anamnesi positiva per malattia autoimmune che potrebbe recidivare (sono idonei i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, malattia ipo o ipertiroide che non richiedono trattamento immunosoppressivo) o immunodeficienze. Qualsiasi condizione che richiedesse un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori ≤ 14 giorni prima della prima dose di AP402.
11. Pazienti con note gravi reazioni di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali.
12. Pazienti con periodo di gravidanza o allattamento. Nota: per il WOCBP è richiesto un test di gravidanza negativo.
13. Pazienti con noto abuso di alcol o droghe.
14. Pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (< 6 mesi prima della prima dose di AP402), infarto miocardico (< 6 mesi prima della prima dose di AP402), angina instabile, cuore congestizio insufficienza cardiaca (classe di classificazione della New York Heart Association ≥ II), o aritmia cardiaca grave non controllata che richiede farmaci, o intervallo QTcF al basale > 480 msec.
15. Pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 55% allo Screening.
16. Pazienti con qualsiasi condizione psichiatrica che impedisca la comprensione o la prestazione del consenso informato.
17. Pazienti con vaccinazione viva (o viva attenuata) entro 28 giorni dalla prima dose di AP402 e durante il periodo di studio.
18. NOTA: le vaccinazioni contro il COVID-19 sono consentite mentre un paziente partecipa allo studio.
19. I pazienti affetti da tutte le altre malattie significative, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbero compromettere la tolleranza del paziente all'IP.