Eine Studie zu AP402 bei HER2-positiven Patienten mit lokal oder fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch oder zytologisch nachgewiesenen lokal inoperablen fortgeschrittenen oder metastasierten HER2-positiven soliden Tumoren, für die keine Standardtherapie geeignet ist.
2. Erwachsene Patienten, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) ≥ 18 Jahre alt waren.
3. Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten oder des gesetzlich bevollmächtigten Vertreters des Patienten vor dem Screening.
4. Patienten mit einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 bei Studieneinschluss und einer geschätzten Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
5. Die Krankheit muss mindestens eine messbare Läsion (langer Durchmesser ≥ 1 cm) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 aufweisen. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten nicht als beurteilbar, es sei denn, es wurde eine nachgewiesene Progression der Läsion festgestellt. Bildgebende Tests außerhalb des Screening-Zeitraums sind gültig, wenn sie nicht mehr als 2 Wochen vor der Unterzeichnung der Einwilligung durchgeführt werden und ansonsten die Protokollkriterien erfüllen.

6. Patienten mit ausreichender Organfunktion, definiert durch:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109 /L.
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109 /L.
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl.
   4. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN oder < 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
   5. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN (oder < 3 × ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom).
   6. Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN oder < 5 × ULN, wenn Knochenmetastasen vorhanden sind.
   7. Prothrombinzeit ≤ 1,5 × ULN.
   8. International Normalised Ratio (INR) ≤ 2,0 oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Ausnahme: INR 2 bis ≤ 3 ist für Patienten mit einer stabilen Dosis an Antikoagulanzien akzeptabel.
   9. Geschätzte Kreatinin-Clearance > 45 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel.
   10. Albumin ≥ 28 g/L HINWEIS: Patienten dürfen ≤ 14 Tage vor der Probenentnahme beim Screening keine erforderlichen Bluttransfusionen oder Wachstumsfaktorunterstützung erhalten haben.
7. Frauen dürfen nicht schwanger sein oder stillen und müssen vom Screening bis 90 Tage nach Abschluss der Studie, einschließlich der Nachbeobachtungszeit, eine akzeptable, hochwirksame doppelte Empfängnisverhütung anwenden. Wirksame Formen der Empfängnisverhütung sind in Abschnitt 7.3.2 definiert. Frauen mit gleichgeschlechtlichen Partnern (Verzicht auf Penis-Vaginal-Verkehr) oder die auf heterosexuellen Verkehr verzichten, sind nicht verpflichtet, Verhütungsmittel anzuwenden, wenn dies ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening und am ersten Tag einen negativen Schwangerschaftstest haben und bereit sein, bei Bedarf während der gesamten Studie zusätzliche Schwangerschaftstests durchzuführen. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, müssen seit ≥ 12 Monaten postmenopausal sein (der postmenopausale Status muss durch Testen von FSH-Werten ≥ 40 IU/L beim Screening auf amenorrhoische Patientinnen bestätigt werden).
8. Männer müssen chirurgisch steril sein (> 30 Tage seit der Vasektomie ohne lebensfähige Spermien), oder wenn sie sexuelle Beziehungen mit einem WOCBP haben, muss entweder sein Partner chirurgisch steril sein (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie) oder Vom Screening bis zum Abschluss der Studie, einschließlich der Nachbeobachtungszeit, muss eine akzeptable, hochwirksame Verhütungsmethode (siehe Abschnitt 7.3.2) angewendet werden. Männer mit gleichgeschlechtlichen Partnern (Verzicht auf Penis-Vaginal-Verkehr) oder Verzicht auf heterosexuellen Verkehr sind nicht verpflichtet, Verhütungsmittel anzuwenden, wenn dies ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist. Männer dürfen ab der ersten IP-Dosis bis mindestens 90 Tage nach der letzten IP-Dosis kein Sperma spenden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor Beginn der IP, je nachdem, was früher eintritt, gleichzeitig eine Antitumorbehandlung oder Prüfpräparate erhalten haben. Zu den Antitumorbehandlungen gehören Chemotherapie, Strahlentherapie (mit Ausnahme der palliativen knochengerichteten Strahlentherapie), Immuntherapie, gezielte Therapie, Hormontherapie oder Zytokintherapie mit Ausnahme von Erythropoetin.
2. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor Beginn der IP, je nachdem, was früher eintritt, auf CD137 gerichtete Therapeutika erhalten haben.
3. Patienten, bei denen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der IP eine größere Operation durchgeführt wurde (ausgenommen vorherige diagnostische Biopsie).
4. Patienten, bei denen aufgrund vorheriger Antitumormittel anhaltende Toxizitäten auftraten, die nicht auf Grad ≤ 1 gemäß NCI CTCAE Version 5.0 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie und sensorischer Neuropathie < Grad 2.
5. Patienten mit einer Vorgeschichte von immunvermittelten UE jeglichen Grades, die zum Abbruch der vorherigen Immuntherapie führten.
6. Patienten mit früheren bösartigen Erkrankungen außer der in dieser Studie zu untersuchenden bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, mit Ausnahme von reseziertem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust.

7. Patienten mit aktiver leptomeningealer Erkrankung oder unkontrollierter, unbehandelter Hirnmetastasierung. Patienten mit in der Vorgeschichte behandelten und zum Zeitpunkt des Screenings stabilen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind teilnahmeberechtigt, sofern sie alle folgenden Voraussetzungen erfüllen:

   1. Die Bildgebung des Gehirns beim Screening zeigt keine Hinweise auf eine zwischenzeitliche Progression, der Patient ist seit mindestens 2 Wochen klinisch stabil und weist keine Hinweise auf neue Hirnmetastasen auf.
   2. Messbare Krankheit außerhalb des ZNS.
   3. Kein dauerhafter Bedarf an Kortikosteroiden zur Therapie von ZNS-Erkrankungen; 2 Wochen vor der ersten Dosis AP402 keine Steroide mehr einnehmen; Antikonvulsiva in stabiler Dosierung sind erlaubt.
8. Patienten, die eine Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation, erhalten haben.

9. Patienten mit erheblichen akuten oder chronischen Infektionen, darunter unter anderem:

   1. Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von AP402 eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordert.
   2. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS).
   3. Hinweis: Bei Patienten mit unbekanntem HIV-Status wird zu Studienbeginn ein HIV-Serologietest (einschließlich Antigen und/oder Antikörper) durchgeführt und Patienten mit positivem HIV-Test werden ausgeschlossen.
   4. Unbehandelte chronische Hepatitis B oder Träger des chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV) mit HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) > 500 IE/ml (oder > 2500 Kopien/ml) beim Screening.
   5. HINWEIS: Inaktive Träger des Hepatitis B-Oberflächenantigens (HBsAg), behandelte und stabile Hepatitis B (HBV-DNA < 500 IE/ml oder < 2500 Kopien/ml) können eingeschrieben werden. Patienten mit nachweisbarem HBsAg oder nachweisbarer HBV-DNA sollten gemäß den Behandlungsrichtlinien behandelt werden. Patienten, die beim Screening antivirale Medikamente erhielten, sollten vor der ersten AP402-Dosis > 2 Wochen lang behandelt worden sein.
   6. Patienten mit aktiver Hepatitis C.
   7. HINWEIS: Patienten mit einem negativen Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder einem positiven HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test beim Screening, sind teilnahmeberechtigt. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die positiv auf HCV-Antikörper getestet wurden. Patienten, die beim Screening antivirale Medikamente erhielten, sollten vor der ersten AP402-Dosis > 2 Wochen lang behandelt worden sein.
10. Patienten mit aktiver oder früherer Autoimmunerkrankung, die einen Rückfall erleiden kann (Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind berechtigt) oder Immundefekten. Jede Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison oder Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten ≤ 14 Tage vor der ersten AP402-Dosis erforderte.
11. Patienten mit bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper.
12. Patienten mit Schwangerschaft oder Stillzeit. Hinweis: Für WOCBP ist ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich.
13. Patienten mit bekanntem Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
14. Patienten mit klinisch signifikanter (d. h. aktiver) Herz-Kreislauf-Erkrankung: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der ersten Dosis von AP402), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der ersten Dosis von AP402), instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz Herzversagen (New York Heart Association Classification Class ≥ II) oder schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern, oder QTcF-Ausgangsintervall > 480 ms.
15. Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als 55 % beim Screening.
16. Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung, die das Verständnis oder die Erteilung einer Einwilligung nach Aufklärung verbieten würde.
17. Patienten mit Lebendimpfung (oder attenuierter Lebendimpfung) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten AP402-Dosis und während des Studienzeitraums.
18. HINWEIS: COVID-19-Impfungen sind während der Teilnahme eines Patienten an der Studie zulässig.
19. Patienten mit allen anderen bedeutenden Krankheiten könnten nach Ansicht des Prüfarztes die Toleranz des Patienten gegenüber dem IP beeinträchtigen.