Un estudio de AP402 en pacientes HER2 positivos con tumores sólidos locales o avanzados

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con tumores sólidos HER2 positivos avanzados o metastásicos localmente irresecables comprobados histológica o citológicamente que no tienen una terapia estándar adecuada.
2. Pacientes adultos con edad ≥ 18 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (CIF).
3. Consentimiento informado por escrito de los pacientes o del representante legal autorizado del paciente antes de la Evaluación.
4. Pacientes con un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 en el momento de la inscripción al estudio y una esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.
5. La enfermedad debe tener al menos 1 lesión medible (diámetro largo ≥ 1 cm) según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) Versión 1.1. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada no se consideran evaluables a menos que se haya demostrado una progresión de la lesión. Las pruebas de imagen fuera del período de selección son válidas si se realizan no más de 2 semanas antes de la firma del consentimiento y, por lo demás, cumplen con los criterios del protocolo.

6. Pacientes con función orgánica adecuada definida por lo siguiente:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109 /L.
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109 /L.
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
   4. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN o <5 × LSN si hay metástasis hepáticas.
   5. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN (o <3 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert).
   6. Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN o <5 × LSN si hay metástasis óseas.
   7. Tiempo de protrombina ≤ 1,5 × LSN.
   8. Relación internacional normalizada (INR) ≤ 2,0 o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN. Excepción: INR 2 a ≤ 3 es aceptable para pacientes que reciben una dosis estable de anticoagulantes.
   9. Aclaramiento de creatinina estimado > 45 ml/min según fórmula de Cockcroft Gault.
   10. Albúmina ≥ 28 g/L NOTA: Los pacientes no deben haber requerido transfusiones de sangre o soporte de factor de crecimiento ≤ 14 días antes de la recolección de la muestra en el cribado.
7. Las mujeres no deben estar embarazadas ni en período de lactancia, y deben utilizar un método anticonceptivo doble aceptable y altamente eficaz desde la selección hasta 90 días después de la finalización del estudio, incluido el período de seguimiento. Las formas eficaces de anticoncepción se definen en la Sección 7.3.2. Las mujeres con parejas del mismo sexo (abstinencia de relaciones sexuales pene-vaginales) o que se abstienen de relaciones heterosexuales no están obligadas a utilizar anticonceptivos cuando éste sea su estilo de vida preferido y habitual. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y el día 1 y estar dispuestas a realizarse pruebas de embarazo adicionales según sea necesario durante todo el estudio. Las mujeres que no están en edad fértil deben ser posmenopáusicas durante ≥12 meses (el estado posmenopáusico debe confirmarse mediante pruebas de niveles de FSH ≥ 40 UI/L en la selección de pacientes femeninas con amenorrea).
8. Los hombres deben ser quirúrgicamente estériles (>30 días desde la vasectomía sin espermatozoides viables), o si mantienen relaciones sexuales con un WOCBP, su pareja debe ser quirúrgicamente estéril (p. ej., oclusión tubárica, histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral) o Se debe utilizar un método anticonceptivo aceptable y altamente eficaz (consulte la Sección 7.3.2) desde la selección hasta la finalización del estudio, incluido el período de seguimiento. Los hombres con parejas del mismo sexo (abstinencia de relaciones sexuales pene-vaginales) o que se abstienen de relaciones heterosexuales no están obligados a utilizar anticonceptivos cuando este sea su estilo de vida preferido y habitual. Los hombres no deben donar esperma desde la primera dosis de IP hasta al menos 90 días después de la última dosis de IP.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido tratamiento antitumoral simultáneo o productos en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas antes del inicio del IP, lo que ocurra primero. Los tratamientos antitumorales incluyen quimioterapia, radioterapia (con excepción de la radioterapia paliativa dirigida a los huesos), inmunoterapia, terapia dirigida, terapia hormonal o terapia con citocinas, excepto eritropoyetina.
2. Pacientes que habían recibido terapias dirigidas a CD137 dentro de los 28 días o 5 vidas medias antes del inicio del IP, lo que ocurra primero.
3. Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio de la IP (excluida la biopsia diagnóstica previa).
4. Pacientes que tuvieron continuación de toxicidades debido a agentes antitumorales previos que no se resolvieron a Grado ≤ 1 según NCI CTCAE versión 5.0, excepto alopecia y neuropatía sensorial <Grado 2.
5. Pacientes con antecedentes de EA mediados por el sistema inmunológico de cualquier grado que hayan resultado en la interrupción de la inmunoterapia previa.
6. Pacientes con enfermedad maligna previa distinta de la neoplasia maligna objetivo que se investigará en este estudio dentro de los últimos 2 años con la excepción de carcinoma de piel de células escamosas o basales resecado, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de cuello uterino o mama.

7. Pacientes con enfermedad leptomeníngea activa o metástasis cerebral no controlada y no tratada. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) tratadas y, en el momento de la selección, estables, son elegibles, siempre que cumplan con todo lo siguiente:

   1. Las imágenes cerebrales en la selección no muestran evidencia de progresión provisional, el paciente está clínicamente estable durante al menos 2 semanas y sin evidencia de nuevas metástasis cerebrales.
   2. Enfermedad mensurable fuera del SNC.
   3. No hay necesidad continua de corticosteroides como tratamiento para la enfermedad del SNC; sin esteroides 2 semanas antes de la primera dosis de AP402; Se permiten anticonvulsivos en dosis estables.
8. Pacientes que recibieron algún trasplante de órgano, incluido el alotrasplante de células madre.

9. Pacientes con infecciones agudas o crónicas importantes que incluyen, entre otras:

   1. Infección que requiere terapia antibacteriana, antifúngica o antiviral sistémica dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de AP402.
   2. Historial conocido de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
   3. Nota: Se realizará una prueba de serología del VIH (incluidos antígenos y/o anticuerpos) al inicio del estudio para los pacientes con estado de VIH desconocido y se excluirán los pacientes con prueba de VIH positiva.
   4. Portadores de hepatitis B crónica no tratada o del virus de la hepatitis B crónica (VHB) con ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB > 500 UI/mL (o > 2500 copias/mL) en el momento de la selección.
   5. NOTA: Se pueden inscribir portadores inactivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), hepatitis B tratada y estable (ADN del VHB < 500 UI/ml o < 2500 copias/ml). Los pacientes con HBsAg detectable o ADN del VHB detectable deben ser tratados según las pautas de tratamiento. Los pacientes que recibieron antivirales en el cribado deberían haber sido tratados durante > 2 semanas antes de la primera dosis de AP402.
   6. Pacientes con hepatitis C activa.
   7. NOTA: Los pacientes con una prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección o una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC negativa en la selección son elegibles. La prueba de ARN del VHC se realizará solo en pacientes que den positivo en la prueba de anticuerpos del VHC. Los pacientes que recibieron antivirales en el cribado deberían haber sido tratados durante > 2 semanas antes de la primera dosis de AP402.
10. Pacientes con enfermedad autoinmune activa o con antecedentes de alguna enfermedad autoinmune que pueda recaer (son elegibles pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad de hipo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor) o inmunodeficiencias. Cualquier afección que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otro medicamento inmunosupresor ≤ 14 días antes de la primera dosis de AP402.
11. Pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales.
12. Pacientes en periodo de embarazo o lactancia. Nota: se requiere una prueba de embarazo negativa para WOCBP.
13. Pacientes con abuso conocido de alcohol o drogas.
14. Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/ictus (< 6 meses antes de la primera dosis de AP402), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la primera dosis de AP402), angina inestable, corazón congestivo insuficiencia (clasificación de la New York Heart Association Clase ≥ II), o arritmia cardíaca grave no controlada que requiere medicación, o intervalo QTcF inicial > 480 ms.
15. Pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 55% en el momento del cribado.
16. Pacientes con cualquier condición psiquiátrica que impida la comprensión o prestación del consentimiento informado.
17. Pacientes con vacunación viva (o viva atenuada) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de AP402 y durante el período del estudio.
18. NOTA: Se permiten las vacunas COVID-19 mientras un paciente está en el estudio.
19. Los pacientes con todas las demás enfermedades importantes, en opinión del investigador, podrían afectar la tolerancia del paciente al IP.