En undersøgelse af AP402 i HER2-positive patienter med lokalt eller avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologisk eller cytologisk dokumenteret lokalt uoperable fremskredne eller metastatiske HER2-postive solide tumorer, som ikke er egnet til standardbehandling.
2. Voksne patienter i alderen ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular (ICF).
3. Skriftligt informeret samtykke fra patienterne eller patientens juridisk autoriserede repræsentant forud for screening.
4. Patienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1 ved studieindskrivning og en estimeret forventet levetid på mindst 3 måneder.
5. Sygdommen skal have mindst 1 målbar (lang diameter ≥ 1 cm) læsion ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1. Tumorlæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses ikke for at kunne vurderes, medmindre der er påvist progression i læsionen. Billeddiagnostiske test uden for screeningsperioden er gyldige, hvis de udføres ikke mere end 2 uger før samtykkeunderskrift og i øvrigt opfylder protokolkriterier.

6. Patienter med tilstrækkelig organfunktion defineret ved følgende:

   1. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109 /L.
   2. Blodpladeantal ≥ 100 × 109 /L.
   3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL.
   4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN eller < 5 × ULN, hvis levermetastaser er til stede.
   5. Serum total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (eller < 3 × ULN for patienter med Gilberts syndrom).
   6. Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN eller < 5 × ULN, hvis der er knoglemetastaser.
   7. Protrombintid ≤ 1,5 × ULN.
   8. International normaliseret ratio (INR) ≤ 2,0 eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Undtagelse: INR 2 til ≤ 3 er acceptabelt for patienter på en stabil dosis antikoagulantia.
   9. Estimeret kreatininclearance > 45 ml/min i henhold til Cockcroft Gault-formlen.
   10. Albumin ≥ 28 g/L BEMÆRK: Patienter må ikke have påkrævet blodtransfusioner eller vækstfaktorstøtte ≤ 14 dage før prøvetagning ved screening.
7. Kvinderne må ikke være gravide eller ammende og skal bruge acceptabel, højeffektiv dobbelt prævention fra screening indtil 90 dage efter undersøgelsens afslutning, inklusive opfølgningsperioden. Effektive former for prævention er defineret i afsnit 7.3.2. Kvinder med partnere af samme køn (afholdenhed fra penis-vaginalt samleje) eller som afholder sig fra heteroseksuelt samleje er ikke forpligtet til at bruge prævention, når dette er deres foretrukne og sædvanlige livsstil. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ graviditetstest ved screening og dag 1 og være villige til at få foretaget yderligere graviditetstest efter behov under hele undersøgelsen. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, skal være postmenopausale i ≥12 måneder (postmenopausal status skal bekræftes gennem test af FSH-niveauer ≥ 40 IE/L ved screening for kvindelige patienter med amenorré).
8. Hanner skal være kirurgisk sterile (>30 dage siden vasektomi uden levedygtige sædceller), eller hvis de er involveret i seksuelle relationer med en WOCBP, skal hans partner enten være kirurgisk steril (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi) eller en acceptabel, højeffektiv præventionsmetode (se afsnit 7.3.2) skal anvendes fra screening til undersøgelsens afslutning, inklusive opfølgningsperioden. Mænd med partnere af samme køn (afholdenhed fra penis-vaginalt samleje) eller er afholdende fra heteroseksuelt samleje er ikke forpligtet til at bruge prævention, når dette er deres foretrukne og sædvanlige livsstil. Hanner må ikke donere sæd fra den første dosis af IP før mindst 90 dage efter den sidste dosis af IP.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der har modtaget samtidig antitumorbehandling eller undersøgelsesprodukter inden for 28 dage eller 5 halveringstider før starten af ​​IP, alt efter hvad der kommer først. Antitumorbehandlingerne omfatter kemoterapi, strålebehandling (med undtagelse af palliativ knoglestyret strålebehandling), immunterapi, målrettet terapi, hormonbehandling eller cytokinterapi med undtagelse af erythropoietin.
2. Patienter, der havde modtaget CD137-målrettet behandling inden for 28 dage eller 5 halveringstider før starten af ​​IP, alt efter hvad der kommer først.
3. Patienter, der fik foretaget en større operation inden for 28 dage før starten af ​​IP (eksklusive tidligere diagnostisk biopsi).
4. Patienter, som havde vedvarende toksicitet på grund af tidligere antitumormidler, som ikke er løst til grad ≤ 1 pr. NCI CTCAE version 5.0, undtagen alopeci og < grad 2 sensorisk neuropati.
5. Patienter med en historie med immunmedieret AE af enhver grad, der resulterede i seponering af tidligere immunterapi.
6. Patienter med tidligere malign sygdom, som ikke er den målmalignitet, der skal undersøges i denne undersøgelse inden for de sidste 2 år med undtagelse af resekeret basal- eller pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet.

7. Patienter med aktiv leptomeningeal sygdom eller ukontrolleret, ubehandlet hjernemetastaser. Patienter med en anamnese med behandlede og, på tidspunktet for screening, stabile metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende:

   1. Hjernebilleddannelse ved screening viser ingen tegn på midlertidig progression, patienten er klinisk stabil i mindst 2 uger og uden tegn på nye hjernemetastaser.
   2. Målbar sygdom uden for CNS.
   3. Intet løbende behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sygdom; off steroider 2 uger før den første dosis af AP402; antikonvulsiva i en stabil dosis er tilladt.
8. Patienter, der modtog enhver organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation.

9. Patienter med betydelige akutte eller kroniske infektioner, herunder blandt andre:

   1. Infektion, der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling inden for 14 dage før første dosis af AP402.
   2. Kendt historie med at teste positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
   3. Bemærk: En HIV-serologisk test (inklusive antigen og/eller antistoffer) vil blive udført ved baseline for patienter med ukendt HIV-status, og patienter med positiv HIV-test vil blive udelukket.
   4. Ubehandlede bærere af kronisk hepatitis B eller kronisk hepatitis B-virus (HBV) med HBV deoxyribonukleinsyre (DNA) > 500 IE/ml (eller > 2500 kopier/ml) ved screening.
   5. BEMÆRK: Inaktive hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) bærere, behandlet og stabil hepatitis B (HBV DNA < 500 IE/mL eller < 2500 kopier/mL) kan tilmeldes. Patienter med påviselig HBsAg eller påviselig HBV-DNA bør behandles i henhold til behandlingsretningslinjer. Patienter, der får antivirale lægemidler ved screening, bør have været behandlet i > 2 uger før den første dosis af AP402.
   6. Patienter med aktiv hepatitis C.
   7. BEMÆRK: Patienter med en negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV ribonukleinsyre (RNA) test ved screening er kvalificerede. HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der tester positive for HCV-antistof. Patienter, der får antivirale lægemidler ved screening, bør have været behandlet i > 2 uger før den første dosis af AP402.
10. Patienter med aktiv eller tidligere autoimmun sygdom, der kan recidiverende (patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede) eller immundefekter. Enhver tilstand, der krævede systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin ≤ 14 dage før første dosis af AP402.
11. Patienter med kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer.
12. Patienter med graviditet eller amning. Bemærk: en negativ graviditetstest er påkrævet for WOCBP.
13. Patienter med kendt alkohol- eller stofmisbrug.
14. Patienter med klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før den første dosis af AP402), myokardieinfarkt (< 6 måneder før den første dosis af AP402), ustabil angina, kongestivt hjerte svigt (New York Heart Association Classification Class ≥ II), eller alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, der kræver medicin, eller baseline QTcF-interval > 480 msek.
15. Patienter med en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) lavere end 55 % ved screening.
16. Patienter med enhver psykiatrisk tilstand, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke.
17. Patienter med levende (eller levende svækket) vaccination inden for 28 dage efter den første dosis af AP402 og i løbet af undersøgelsesperioden.
18. BEMÆRK: COVID-19-vaccinationer er tilladt, mens en patient er i undersøgelsen.
19. Patienter med alle andre væsentlige sygdomme kan efter Investigators mening forringe patientens tolerance over for IP.