Studie AP402 u HER2-pozitivních pacientů s lokálně nebo pokročilými solidními nádory

Kritéria zahrnutí:

1. Pacienti s histologicky nebo cytologicky prokázanými lokálně neresekabilními pokročilými nebo metastatickými HER2-pozitivními solidními tumory, pro které není vhodná standardní terapie.
2. Dospělí pacienti ve věku ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
3. Písemný informovaný souhlas pacienta nebo jeho zákonného zástupce před screeningem.
4. Pacienti s výkonnostním stavem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 při zařazení do studie a předpokládanou délkou života alespoň 3 měsíce.
5. Nemoc musí mít alespoň 1 měřitelnou (dlouhý průměr ≥ 1 cm) lézi podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1. Nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se nepovažují za hodnotitelné, pokud nebyla prokázána progrese léze. Zobrazovací testy mimo období screeningu jsou platné, pokud jsou provedeny ne více než 2 týdny před podpisem souhlasu a jinak splňují kritéria protokolu.

6. Pacienti s adekvátní orgánovou funkcí definovanou následovně:

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109 /l.
   2. Počet krevních destiček ≥ 100 × 109 /l.
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl.
   4. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN nebo < 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
   5. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN (nebo < 3 × ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem).
   6. Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN nebo < 5 × ULN, jsou-li přítomny kostní metastázy.
   7. Protrombinový čas ≤ 1,5 × ULN.
   8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2,0 nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Výjimka: INR 2 až ≤ 3 je přijatelné pro pacienty na stabilní dávce antikoagulancií.
   9. Odhadovaná clearance kreatininu > 45 ml/min podle Cockcroft Gaultova vzorce.
   10. Albumin ≥ 28 g/l POZNÁMKA: ≤ 14 dní před odběrem vzorku při screeningu nesmí být u pacientů vyžadována krevní transfuze nebo podpora růstovým faktorem.
7. Ženy nesmějí být březí ani kojící a musí používat přijatelnou, vysoce účinnou dvojitou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po ukončení studie, včetně období sledování. Účinné formy antikoncepce jsou definovány v části 7.3.2. Ženy s partnery stejného pohlaví (abstinence od penilně-vaginálního styku) nebo ženy, které abstinují od heterosexuálního styku, nemusí používat antikoncepci, pokud je to jejich preferovaný a obvyklý způsob života. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test při screeningu a 1. den a musí být ochotny podstoupit další těhotenské testy, jak je požadováno v průběhu studie. Ženy, které nejsou ve fertilním věku, musí být postmenopauzální po dobu ≥ 12 měsíců (postmenopauzální stav má být potvrzen testováním hladin FSH ≥ 40 IU/l při screeningu pacientek s amenoreou).
8. Muži musí být chirurgicky sterilní (> 30 dní od vazektomie bez životaschopných spermií), nebo pokud mají sexuální vztah s WOCBP, buď jeho partnerka musí být chirurgicky sterilní (např. tubární okluze, hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie), nebo od screeningu až do ukončení studie, včetně následného sledování, musí být používána přijatelná, vysoce účinná antikoncepční metoda (viz část 7.3.2). období. Muži s partnerkami stejného pohlaví (abstinence od penilně-vaginálního styku) nebo abstinující od heterosexuálního styku nemusí používat antikoncepci, pokud je to jejich preferovaný a obvyklý způsob života. Muži nesmí darovat sperma od první dávky IP alespoň 90 dnů po poslední dávce IP.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří dostali souběžnou protinádorovou léčbu nebo hodnocené přípravky během 28 dnů nebo 5 poločasů před začátkem IP, podle toho, co nastane dříve. Protinádorová léčba zahrnuje chemoterapii, radioterapii (s výjimkou paliativní radioterapie zaměřené na kost), imunoterapii, cílenou terapii, hormonální terapii nebo cytokinovou terapii s výjimkou erytropoetinu.
2. Pacienti, kteří dostali terapeutika cílená na CD137 během 28 dnů nebo 5 poločasů před začátkem IP, podle toho, co nastane dříve.
3. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický výkon během 28 dnů před začátkem IP (s výjimkou předchozí diagnostické biopsie).
4. Pacienti, u kterých přetrvávala toxicita způsobená předchozími protinádorovými látkami, které se nezměnily na stupeň ≤ 1 podle NCI CTCAE verze 5.0, s výjimkou alopecie a senzorické neuropatie < 2. stupně.
5. Pacienti s imunitou zprostředkovanou AE jakéhokoli stupně v anamnéze, která vedla k přerušení předchozí imunoterapie.
6. Pacienti s předchozím maligním onemocněním jiným než cílovým maligním onemocněním, které má být vyšetřeno v této studii během posledních 2 let, s výjimkou resekovaného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu.

7. Pacienti s aktivním leptomeningeálním onemocněním nebo nekontrolovanými, neléčenými metastázami v mozku. Pacienti s anamnézou léčených a v době screeningu se stabilními metastázami centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud splňují všechny následující podmínky:

   1. Zobrazování mozku při screeningu neukazuje žádné známky přechodné progrese, pacient je klinicky stabilní po dobu alespoň 2 týdnů a bez známek nových mozkových metastáz.
   2. Měřitelné onemocnění mimo CNS.
   3. Žádná trvalá potřeba kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS; vysadit steroidy 2 týdny před první dávkou AP402; jsou povoleny antikonvulziva ve stabilní dávce.
8. Pacienti, kteří podstoupili jakoukoli transplantaci orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.

9. Pacienti s významnými akutními nebo chronickými infekcemi, mezi které patří mimo jiné:

   1. Infekce vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu během 14 dnů před první dávkou AP402.
   2. Známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
   3. Poznámka: Sérologický test HIV (včetně antigenu a/nebo protilátek) bude proveden na začátku pro pacienty s neznámým HIV statusem a pacienti s pozitivním HIV testem budou vyloučeni.
   4. Neléčení nosiči chronické hepatitidy B nebo chronické hepatitidy B (HBV) s HBV deoxyribonukleovou kyselinou (DNA) > 500 IU/ml (nebo > 2500 kopií/ml) při screeningu.
   5. POZNÁMKA: Mohou být zařazeni inaktivní nosiči povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), léčená a stabilní hepatitida B (HBV DNA < 500 IU/ml nebo < 2500 kopií/ml). Pacienti s detekovatelným HBsAg nebo detekovatelným HBV DNA by měli být léčeni podle pokynů pro léčbu. Pacienti dostávající antivirotika při screeningu by měli být léčeni > 2 týdny před první dávkou AP402.
   6. Pacienti s aktivní hepatitidou C.
   7. POZNÁMKA: Pacienti s negativním testem na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivním testem na protilátky HCV následovaným negativním testem na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA) při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů s pozitivním testem na HCV protilátky. Pacienti dostávající antivirotika při screeningu by měli být léčeni > 2 týdny před první dávkou AP402.
10. Vhodné jsou pacienti s aktivním nebo v anamnéze autoimunitním onemocněním, které může recidivovat (pacienti s diabetem I. typu, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu) nebo imunodeficity. Jakýkoli stav, který vyžadoval systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) nebo jinou imunosupresivní medikaci ≤ 14 dní před první dávkou AP402.
11. Pacienti se známými závažnými hypersenzitivními reakcemi na monoklonální protilátky.
12. Pacientky v období těhotenství nebo kojení. Poznámka: Pro WOCBP je vyžadován negativní těhotenský test.
13. Pacienti se známým zneužíváním alkoholu nebo drog.
14. Pacienti s klinicky významným (tj. aktivním) kardiovaskulárním onemocněním: cerebrální cévní příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před první dávkou AP402), infarkt myokardu (< 6 měsíců před první dávkou AP402), nestabilní angina pectoris, městnavé srdce selhání (třída klasifikace podle New York Heart Association ≥ II) nebo závažná nekontrolovaná srdeční arytmie vyžadující medikaci nebo výchozí interval QTcF > 480 ms.
15. Pacienti s ejekční frakcí levé komory (LVEF) nižší než 55 % při screeningu.
16. Pacienti s jakýmkoli psychiatrickým onemocněním, které by bránilo porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
17. Pacienti s živou (nebo živou atenuovanou) vakcinací do 28 dnů po první dávce AP402 a během období studie.
18. POZNÁMKA: Očkování proti COVID-19 je povoleno, když je pacient ve studii.
19. Pacienti se všemi ostatními významnými onemocněními mohou podle názoru zkoušejícího zhoršit pacientovu toleranci IP.