Badanie AP402 u pacjentów HER2-dodatnich z miejscowymi lub zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci z potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie, miejscowo nieresekcyjnymi, zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi HER2-dodatnimi, dla których nie nadaje się standardowe leczenie.
2. Dorośli pacjenci w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
3. Pisemna świadoma zgoda pacjentów lub prawnie upoważnionego przedstawiciela pacjenta przed badaniem przesiewowym.
4. Pacjenci ze stanem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w momencie włączenia do badania i szacowaną oczekiwaną długością życia wynoszącą co najmniej 3 miesiące.
5. Choroba musi obejmować co najmniej 1 zmianę mierzalną (o dużej średnicy ≥ 1 cm) według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1. Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromienianym nie są uznawane za możliwe do oceny, chyba że wykazano progresję zmiany. Badania obrazowe poza okresem badań przesiewowych są ważne, jeśli zostaną wykonane nie wcześniej niż 2 tygodnie przed podpisaniem zgody i poza tym spełniają kryteria protokołu.

6. Pacjenci z odpowiednią funkcją narządów definiowaną przez:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 109 /l.
   2. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109 /l.
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
   4. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN lub < 5 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby.
   5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × GGN (lub < 3 × GGN w przypadku pacjentów z zespołem Gilberta).
   6. Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 × GGN lub < 5 × GGN, jeśli występują przerzuty do kości.
   7. Czas protrombinowy ≤ 1,5 × GGN.
   8. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 2,0 lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN. Wyjątek: INR 2 do ≤ 3 jest akceptowalny dla pacjentów przyjmujących stałą dawkę leków przeciwzakrzepowych.
   9. Szacunkowy klirens kreatyniny > 45 ml/min według wzoru Cockcrofta Gaulta.
   10. Albumina ≥ 28 g/l UWAGA: Pacjenci nie mogą wymagać transfuzji krwi ani wspomagania czynnikiem wzrostu ≤ 14 dni przed pobraniem próbki podczas badania przesiewowego.
7. Kobiety nie mogą być w ciąży ani karmić piersią i muszą stosować akceptowalną, wysoce skuteczną podwójną antykoncepcję od badania przesiewowego do 90 dni po zakończeniu badania, włączając okres obserwacji. Skuteczne formy antykoncepcji zdefiniowano w Rozdziale 7.3.2. Kobiety posiadające partnerów tej samej płci (powstrzymujące się od stosunków prąciowo-pochwowych) lub powstrzymujące się od stosunków heteroseksualnych nie mają obowiązku stosowania antykoncepcji, jeśli jest to ich preferowany i zwykły styl życia. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i w pierwszym dniu badania oraz wyrazić chęć poddania się dodatkowym testom ciążowym wymaganym przez cały czas trwania badania. Kobiety, które nie są w stanie zajść w ciążę, muszą być po menopauzie przez co najmniej 12 miesięcy (stan pomenopauzalny należy potwierdzić poprzez badanie poziomu FSH ≥ 40 j.m./l podczas badania przesiewowego u pacjentek bez miesiączki).
8. Mężczyźni muszą być chirurgicznie sterylni (> 30 dni od wazektomii i nie mogą mieć żywych plemników) lub w przypadku stosunków seksualnych z WOCBP jego partner musi być chirurgicznie sterylny (np. zamknięcie jajowodów, histerektomia, obustronna salpingektomia, obustronne wycięcie jajników) lub od momentu badania przesiewowego do zakończenia badania, łącznie z okresem obserwacji, należy stosować akceptowalną, wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 7.3.2). Mężczyźni posiadający partnerki tej samej płci (powstrzymanie się od stosunków prąciowo-pochwowych) lub abstynenci od stosunków heteroseksualnych nie mają obowiązku stosowania antykoncepcji, jeśli jest to ich preferowany i zwykły styl życia. Samcom nie wolno oddawać nasienia od pierwszej dawki IP przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce IP.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci, którzy otrzymali jednocześnie leczenie przeciwnowotworowe lub badane produkty w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem IP, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Do leczenia przeciwnowotworowego zalicza się chemioterapię, radioterapię (z wyjątkiem paliatywnej radioterapii ukierunkowanej na kości), immunoterapię, terapię celowaną, terapię hormonalną lub terapię cytokinami z wyjątkiem erytropoetyny.
2. Pacjenci, którzy otrzymali leki ukierunkowane na CD137 w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem IP, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
3. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem IP (z wyłączeniem wcześniejszej biopsji diagnostycznej).
4. Pacjenci, u których toksyczność spowodowana wcześniej stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi utrzymywała się, a która nie ustąpiła do stopnia ≤ 1. według NCI CTCAE wersja 5.0, z wyjątkiem łysienia i neuropatii czuciowej < stopnia 2.
5. Pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiły zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym dowolnego stopnia, które spowodowały przerwanie wcześniejszej immunoterapii.
6. Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 2 lat występowała w przeszłości choroba nowotworowa inna niż docelowy nowotwór złośliwy objęty badaniem, z wyjątkiem usuniętego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka in situ szyjki macicy lub piersi.

7. Pacjenci z aktywną chorobą opon mózgowo-rdzeniowych lub niekontrolowanymi, nieleczonymi przerzutami do mózgu. Do kwalifikujących się pacjentów kwalifikują się pacjenci, u których w przeszłości leczono i w momencie badania przesiewowego stabilne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

   1. Obrazowanie mózgu podczas badań przesiewowych nie wykazuje dowodów na przejściową progresję, stan kliniczny pacjenta jest stabilny przez co najmniej 2 tygodnie i nie stwierdza się nowych przerzutów do mózgu.
   2. Mierzalna choroba poza OUN.
   3. Brak stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu chorób OUN; odstawienie sterydów na 2 tygodnie przed pierwszą dawką AP402; dozwolone są leki przeciwdrgawkowe w stałej dawce.
8. Pacjenci, którzy otrzymali jakikolwiek przeszczep narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.

9. Pacjenci z istotnymi ostrymi lub przewlekłymi infekcjami, w tym m.in.:

   1. Zakażenie wymagające ogólnoustrojowej terapii przeciwbakteryjnej, przeciwgrzybiczej lub przeciwwirusowej w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką AP402.
   2. Znana historia dodatniego wyniku testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
   3. Uwaga: u pacjentów o nieznanym statusie HIV na początku badania zostanie przeprowadzony test serologiczny na obecność wirusa HIV (w tym antygen i/lub przeciwciała), a pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV zostaną wykluczeni.
   4. Nieleczeni nosiciele przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub wirusa przewlekłego zapalenia wątroby typu B (HBV) z kwasem dezoksyrybonukleinowym (DNA) HBV > 500 IU/ml (lub > 2500 kopii/ml) podczas badania przesiewowego.
   5. UWAGA: Do badania można włączyć nieaktywnych nosicieli antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), leczonego i stabilnego wirusa zapalenia wątroby typu B (DNA HBV < 500 j.m./ml lub < 2500 kopii/ml). Pacjenci z wykrywalnym HBsAg lub wykrywalnym DNA HBV powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia. Pacjenci otrzymujący leki przeciwwirusowe podczas badania przesiewowego powinni być leczeni przez > 2 tygodnie przed pierwszą dawką AP402.
   6. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C.
   7. UWAGA: Kwalifikują się pacjenci z ujemnym wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV, po którym następuje ujemny wynik testu na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV podczas badania przesiewowego. Test na HCV RNA zostanie wykonany wyłącznie u pacjentów, u których wynik testu na obecność przeciwciał HCV będzie dodatni. Pacjenci otrzymujący leki przeciwwirusowe podczas badania przesiewowego powinni być leczeni przez > 2 tygodnie przed pierwszą dawką AP402.
10. Do badania kwalifikują się pacjenci z aktywną lub w wywiadzie jakąkolwiek chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić (pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem nabytym, łuszczycą, chorobą niedoczynności lub nadczynności tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego) lub z niedoborami odporności. Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę) lub innym lekiem immunosupresyjnym ≤ 14 dni przed pierwszą dawką AP402.
11. Pacjenci ze znanymi ciężkimi reakcjami nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne.
12. Pacjenci w okresie ciąży lub laktacji. Uwaga: do WOCBP wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego.
13. Pacjenci ze stwierdzonym nadużywaniem alkoholu lub narkotyków.
14. Pacjenci z klinicznie istotną (tj. aktywną) chorobą układu krążenia: udar/udar naczyniowy mózgu (< 6 miesięcy przed pierwszą dawką AP402), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed pierwszą dawką AP402), niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa choroba serca niewydolność serca (klasa klasyfikacji New York Heart Association ≥ II) lub poważna, niekontrolowana arytmia serca wymagająca leczenia lub wyjściowy odstęp QTcF > 480 ms.
15. Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) mniejszą niż 55% w badaniu przesiewowym.
16. Pacjenci z jakimkolwiek schorzeniem psychicznym, które uniemożliwiałoby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody.
17. Pacjenci zaszczepieni żywymi (lub żywymi atenuowanymi) szczepionkami w ciągu 28 dni od pierwszej dawki AP402 i w okresie badania.
18. UWAGA: Szczepienia przeciwko Covid-19 są dozwolone w czasie, gdy pacjent bierze udział w badaniu.
19. Zdaniem Badacza, pacjenci ze wszystkimi innymi istotnymi chorobami mogą pogarszać tolerancję IP pacjenta.