Een onderzoek naar AP402 bij HER2-positieve patiënten met lokale of gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met histologisch of cytologisch bewezen lokaal inoperabele, gevorderde of gemetastaseerde HER2-postieve solide tumoren waarvoor geen standaardtherapie geschikt is.
2. Volwassen patiënten die ≥ 18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).
3. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt of de wettelijke vertegenwoordiger van de patiënt voorafgaand aan de screening.
4. Patiënten met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1 bij deelname aan de studie en een geschatte levensverwachting van ten minste 3 maanden.
5. De ziekte moet ten minste 1 meetbare (lange diameter ≥ 1 cm) laesie hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1. Tumorlaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden niet als beoordeelbaar beschouwd tenzij er progressie in de laesie is aangetoond. Beeldvormingstests buiten de screeningperiode zijn geldig als ze niet meer dan 2 weken vóór de ondertekening van de toestemming worden uitgevoerd en anderszins voldoen aan de protocolcriteria.

6. Patiënten met een adequate orgaanfunctie gedefinieerd door het volgende:

   1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/l.
   2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109 /l.
   3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl.
   4. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN of < 5 x ULN als er levermetastasen aanwezig zijn.
   5. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (of < 3 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert).
   6. Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN of < 5 x ULN als er botmetastasen aanwezig zijn.
   7. Protrombinetijd ≤ 1,5 × ULN.
   8. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 2,0 of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Uitzondering: INR 2 tot ≤ 3 is acceptabel voor patiënten die een stabiele dosis anticoagulantia gebruiken.
   9. Geschatte creatinineklaring > 45 ml/min volgens de Cockcroft Gault-formule.
   10. Albumine ≥ 28 g/l OPMERKING: Patiënten mogen ≤ 14 dagen vóór monsterafname bij screening geen bloedtransfusies of groeifactorondersteuning nodig hebben gehad.
7. Vrouwen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven en moeten aanvaardbare, zeer effectieve dubbele anticonceptie gebruiken vanaf de screening tot 90 dagen na voltooiing van het onderzoek, inclusief de follow-upperiode. Effectieve vormen van anticonceptie worden gedefinieerd in rubriek 7.3.2. Vrouwen met partners van hetzelfde geslacht (onthouding van penis-vaginale geslachtsgemeenschap) of die zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap zijn niet verplicht anticonceptie te gebruiken wanneer dit hun voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl is. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest hebben op de screening en op dag 1 en bereid zijn om aanvullende zwangerschapstests te ondergaan, zoals vereist tijdens het onderzoek. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, moeten ≥12 maanden postmenopauzaal zijn (de postmenopauzale status moet worden bevestigd door het testen van FSH-waarden ≥ 40 IE/l bij Screening voor vrouwelijke patiënten zonder menopauze).
8. Mannen moeten chirurgisch steriel zijn (>30 dagen sinds vasectomie zonder levensvatbaar sperma), of als ze seksuele relaties hebben met een WOCBP, moet zijn partner chirurgisch steriel zijn (bijv. occlusie van de eileiders, hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie), of er moet een aanvaardbare, zeer effectieve anticonceptiemethode (zie rubriek 7.3.2) worden gebruikt vanaf de screening tot de voltooiing van het onderzoek, inclusief de follow-upperiode. Mannen met partners van hetzelfde geslacht (onthouding van penis-vaginale geslachtsgemeenschap) of die zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap zijn niet verplicht anticonceptie te gebruiken wanneer dit hun voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl is. Mannen mogen geen sperma doneren vanaf de eerste dosis IP tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis IP.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die gelijktijdig een antitumorbehandeling of onderzoeksproducten hebben gekregen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden vóór aanvang van de IP, afhankelijk van wat zich eerder voordoet. De antitumorbehandelingen omvatten chemotherapie, radiotherapie (met uitzondering van palliatieve botgerichte radiotherapie), immunotherapie, gerichte therapie, hormonale therapie of cytokinetherapie, met uitzondering van erytropoëtine.
2. Patiënten die op CD137 gerichte therapieën hadden ontvangen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden vóór aanvang van IP, afhankelijk van wat zich eerder voordoet.
3. Patiënten die binnen 28 dagen vóór aanvang van de IP een grote operatie hebben ondergaan (exclusief eerdere diagnostische biopsie).
4. Patiënten bij wie de toxiciteit aanhield als gevolg van eerdere antitumormiddelen die niet zijn verdwenen naar graad ≤ 1 volgens NCI CTCAE versie 5.0, behalve alopecia, en sensorische neuropathie < graad 2.
5. Patiënten met een voorgeschiedenis van immuungemedieerde bijwerkingen van welke graad dan ook die resulteerden in het stopzetten van eerdere immunotherapie.
6. Patiënten met een eerdere kwaadaardige ziekte, anders dan de beoogde maligniteit die in dit onderzoek zal worden onderzocht in de afgelopen twee jaar, met uitzondering van gereseceerd basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, carcinoom in situ van de baarmoederhals of de borst.

7. Patiënten met actieve leptomeningeale ziekte of ongecontroleerde, onbehandelde hersenmetastasen. Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde en, op het moment van de screening, stabiele metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking, op voorwaarde dat zij aan alle volgende voorwaarden voldoen:

   1. Beeldvorming van de hersenen bij screening toont geen aanwijzingen voor tussentijdse progressie, patiënt is minimaal 2 weken klinisch stabiel en zonder aanwijzingen voor nieuwe hersenmetastasen.
   2. Meetbare ziekte buiten het centrale zenuwstelsel.
   3. Geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte; stop met steroïden 2 weken vóór de eerste dosis AP402; anticonvulsiva in een stabiele dosis zijn toegestaan.
8. Patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan, inclusief allogene stamceltransplantatie.

9. Patiënten met significante acute of chronische infecties, waaronder onder meer:

   1. Infectie die systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie vereist binnen 14 dagen vóór de eerste dosis AP402.
   2. Bekende geschiedenis van het testen van een positieve test op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
   3. Opmerking: Bij patiënten met een onbekende HIV-status zal bij aanvang een HIV-serologische test (inclusief antigeen en/of antilichamen) worden uitgevoerd. Patiënten met een positieve HIV-test zullen worden uitgesloten.
   4. Onbehandelde dragers van chronische hepatitis B of chronisch hepatitis B-virus (HBV) met HBV-deoxyribonucleïnezuur (DNA) > 500 IE/ml (of > 2500 kopieën/ml) bij screening.
   5. OPMERKING: Inactieve dragers van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), behandelde en stabiele hepatitis B (HBV DNA < 500 IE/ml of < 2500 kopieën/ml) kunnen worden ingeschreven. Patiënten met detecteerbaar HBsAg of detecteerbaar HBV-DNA moeten worden behandeld volgens de behandelrichtlijnen. Patiënten die tijdens de screening antivirale middelen krijgen, moeten vóór de eerste dosis AP402 langer dan 2 weken zijn behandeld.
   6. Patiënten met actieve hepatitis C.
   7. OPMERKING: Patiënten met een negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening of een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-test bij screening komen in aanmerking. De HCV-RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten die positief testen op HCV-antilichamen. Patiënten die tijdens de screening antivirale middelen krijgen, moeten vóór de eerste dosis AP402 langer dan 2 weken zijn behandeld.
10. Patiënten met een actieve of voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte die kan terugvallen (patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking) of immuundeficiënties. Elke aandoening waarbij systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of gelijkwaardig) of andere immunosuppressieve medicatie ≤ 14 dagen vóór de eerste dosis AP402 nodig is.
11. Patiënten met bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen.
12. Patiënten met zwangerschap of lactatieperiode. Let op: voor WOCBP is een negatieve zwangerschapstest vereist.
13. Patiënten met bekend alcohol- of drugsmisbruik.
14. Patiënten met klinisch significante (dat wil zeggen actieve) hart- en vaatziekten: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden vóór de eerste dosis AP402), myocardinfarct (< 6 maanden vóór de eerste dosis AP402), instabiele angina pectoris, congestief hart hartfalen (New York Heart Association Classificatie Klasse ≥ II), of ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, of baseline QTcF-interval > 480 msec.
15. Patiënten met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) lager dan 55% bij screening.
16. Patiënten met een psychiatrische aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming zou belemmeren.
17. Patiënten met een levende (of levend verzwakte) vaccinatie binnen 28 dagen na de eerste dosis AP402 en tijdens de onderzoeksperiode.
18. OPMERKING: COVID-19-vaccinaties zijn toegestaan ​​terwijl een patiënt deelneemt aan het onderzoek.
19. Patiënten met alle andere significante ziekten kunnen, naar de mening van de onderzoeker, de tolerantie van de patiënt voor het IP aantasten.