Исследование AP402 у HER2-положительных пациентов с локальными или распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными локально неоперабельными распространенными или метастатическими HER2-положительными солидными опухолями, которым не подходит стандартная терапия.
2. Взрослые пациенты в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия (ICF).
3. Письменное информированное согласие пациентов или их законных представителей перед скринингом.
4. Пациенты с общим статусом работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 на момент включения в исследование и предполагаемой продолжительностью жизни не менее 3 месяцев.
5. Заболевание должно иметь по крайней мере 1 измеримое поражение (диаметром ≥ 1 см) согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, не считаются подлежащими оценке, если не было продемонстрировано прогрессирование поражения. Визуализирующие тесты вне периода скрининга действительны, если они проведены не более чем за 2 недели до подписания согласия и в остальном соответствуют критериям протокола.

6. У больных с адекватной функцией органа определяют следующее:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л.
   2. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л.
   3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл.
   4. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН или < 5 × ВГН при наличии метастазов в печени.
   5. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН (или < 3 × ВГН для пациентов с синдромом Жильбера).
   6. Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН или < 5 × ВГН при наличии метастазов в костях.
   7. Протромбиновое время ≤ 1,5 × ВГН.
   8. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 2,0 или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН. Исключение: МНО от 2 до ≤ 3 приемлемо для пациентов, получающих стабильную дозу антикоагулянтов.
   9. Расчетный клиренс креатинина > 45 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
   10. Альбумин ≥ 28 г/л. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам не должны проводиться необходимые переливания крови или поддержка факторами роста менее чем за 14 дней до сбора образцов во время скрининга.
7. Женщины не должны быть беременными или кормящими грудью и должны использовать приемлемую высокоэффективную двойную контрацепцию с момента скрининга до 90 дней после завершения исследования, включая период наблюдения. Эффективные формы контрацепции определены в разделе 7.3.2. Женщины, имеющие однополых партнеров (воздержание от пенильно-вагинального полового акта) или воздерживающиеся от гетеросексуальных половых актов, не обязаны использовать противозачаточные средства, если это их предпочтительный и обычный образ жизни. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и в первый день и быть готовыми пройти дополнительные тесты на беременность, необходимые на протяжении всего исследования. Женщины, не способные к деторождению, должны находиться в постменопаузе в течение ≥12 месяцев (статус постменопаузы должен быть подтвержден путем тестирования уровня ФСГ ≥ 40 МЕ/л при скрининге пациенток с аменореей).
8. Мужчины должны быть хирургически стерильны (>30 дней после вазэктомии без жизнеспособных сперматозоидов), или, если они вступают в половые отношения с WOCBP, либо его партнерша должна быть хирургически стерильна (например, окклюзия маточных труб, гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия), либо от скрининга до завершения исследования, включая период наблюдения, необходимо использовать приемлемый высокоэффективный метод контрацепции (см. раздел 7.3.2). Мужчины, имеющие однополых партнеров (воздержание от пенильно-вагинального полового акта) или воздерживающиеся от гетеросексуальных половых актов, не обязаны использовать противозачаточные средства, если это их предпочтительный и обычный образ жизни. Мужчины не должны сдавать сперму после первой дозы ИП в течение как минимум 90 дней после последней дозы ИП.

Критерии исключения:

1. Пациенты, которые одновременно получали противоопухолевое лечение или исследуемые препараты в течение 28 дней или 5 периодов полураспада до начала ИП, в зависимости от того, что наступит раньше. Противоопухолевые методы лечения включают химиотерапию, лучевую терапию (за исключением паллиативной лучевой терапии, направленной на кости), иммунотерапию, таргетную терапию, гормональную терапию или цитокиновую терапию, за исключением эритропоэтина.
2. Пациенты, которые получали терапию, нацеленную на CD137, в течение 28 дней или 5 периодов полураспада до начала IP, в зависимости от того, что наступит раньше.
3. Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до начала ИП (за исключением предшествующей диагностической биопсии).
4. Пациенты, у которых продолжалась токсичность из-за предшествующих противоопухолевых препаратов, которая не разрешилась до степени ≤ 1 по NCI CTCAE версии 5.0, за исключением алопеции и сенсорной нейропатии < 2 степени.
5. Пациенты с иммуноопосредованными НЯ любой степени тяжести в анамнезе, которые привели к прекращению предшествующей иммунотерапии.
6. Пациенты с предшествующим злокачественным заболеванием, отличным от целевого злокачественного новообразования, которое должно быть исследовано в этом исследовании в течение последних 2 лет, за исключением резецированной базальной или плоскоклеточной карциномы кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака in situ шейки матки или молочной железы.

7. Пациенты с активным лептоменингеальным заболеванием или неконтролируемыми, нелеченными метастазами в головной мозг. Пациенты с историей лечения и на момент скрининга стабильными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) имеют право на участие при условии, что они соответствуют всем следующим критериям:

   1. Визуализация головного мозга при скрининге не выявила признаков временного прогрессирования, пациент клинически стабилен в течение как минимум 2 недель и не имеет признаков новых метастазов в головной мозг.
   2. Измеримое заболевание вне ЦНС.
   3. Нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС; прекратить прием стероидов за 2 недели до приема первой дозы AP402; разрешены противосудорожные препараты в стабильной дозе.
8. Пациенты, перенесшие любую трансплантацию органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.

9. Пациенты со значительными острыми или хроническими инфекциями, включая, среди прочего:

   1. Инфекция, требующая системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии в течение 14 дней до первой дозы AP402.
   2. Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
   3. Примечание. Серологический тест на ВИЧ (включая антиген и/или антитела) будет проводиться на исходном уровне для пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом, а пациенты с положительным тестом на ВИЧ будут исключены.
   4. Нелеченные носители хронического гепатита B или вируса хронического гепатита B (HBV) с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) HBV > 500 МЕ/мл (или > 2500 копий/мл) при скрининге.
   5. ПРИМЕЧАНИЕ. Могут быть включены носители неактивного поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), пролеченные и стабильные носители гепатита В (ДНК ВГВ < 500 МЕ/мл или < 2500 копий/мл). Пациентов с обнаруживаемым HBsAg или обнаруживаемой ДНК HBV следует лечить в соответствии с рекомендациями по лечению. Пациенты, получавшие противовирусные препараты во время скрининга, должны были проходить лечение в течение > 2 недель до приема первой дозы AP402.
   6. Пациенты с активным гепатитом С.
   7. ПРИМЕЧАНИЕ. К участию допускаются пациенты с отрицательным результатом теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) во время скрининга или положительным тестом на антитела к вирусу гепатита С с последующим отрицательным результатом теста на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС во время скрининга. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным результатом на антитела к ВГС. Пациенты, получавшие противовирусные препараты во время скрининга, должны были проходить лечение в течение > 2 недель до приема первой дозы AP402.
10. Пациенты с активным или каким-либо аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать (подходят пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующими иммуносупрессивного лечения) или с иммунодефицитом. Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (> 10 мг преднизолона или его эквивалента в день) или другими иммуносупрессивными препаратами менее чем за 14 дней до первой дозы AP402.
11. Пациенты с известными тяжелыми реакциями гиперчувствительности на моноклональные антитела.
12. Пациенты с беременностью или периодом лактации. Примечание: для WOCBP необходим отрицательный тест на беременность.
13. Пациенты с известным злоупотреблением алкоголем или наркотиками.
14. Пациенты с клинически значимыми (т.е. активными) сердечно-сосудистыми заболеваниями: нарушение мозгового кровообращения/инсульт (< 6 месяцев до приема первой дозы AP402), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до приема первой дозы AP402), нестабильная стенокардия, застойная болезнь сердца. недостаточность (класс ≥ II по классификации Нью-йоркской кардиологической ассоциации), или серьезная неконтролируемая сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, или исходный интервал QTcF > 480 мс.
15. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже 55% при скрининге.
16. Пациенты с любым психическим заболеванием, которое препятствует пониманию или предоставлению информированного согласия.
17. Пациенты, получившие живую (или живую аттенуированную) вакцинацию в течение 28 дней после первой дозы AP402 и в течение периода исследования.
18. ПРИМЕЧАНИЕ. Прививки от COVID-19 разрешены во время участия пациента в исследовании.
19. Пациенты со всеми другими значимыми заболеваниями, по мнению исследователя, могут ухудшить переносимость ИП.