Une étude de l'AP402 chez des patients HER2-positifs atteints de tumeurs solides locales ou avancées

Critères d'intégration :

1. Patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques HER2-positives localement non résécables prouvées histologiquement ou cytologiquement pour lesquelles aucun traitement standard n'est adapté.
2. Patients adultes âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
3. Consentement éclairé écrit des patients ou du représentant légalement autorisé du patient avant le dépistage.
4. Patients avec un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 au moment de l'inscription à l'étude et une espérance de vie estimée à au moins 3 mois.
5. La maladie doit avoir au moins 1 lésion mesurable (diamètre long ≥ 1 cm) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. Les lésions tumorales situées dans une zone préalablement irradiée ne sont pas considérées comme évaluables sauf si une progression de la lésion a été démontrée. Les tests d'imagerie en dehors de la période de dépistage sont valides s'ils sont effectués au plus 2 semaines avant la signature du consentement et remplissent par ailleurs les critères du protocole.

6. Patients présentant une fonction organique adéquate définie par les éléments suivants :

   1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109 /L.
   2. Numération plaquettaire ≥ 100 × 109 /L.
   3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL.
   4. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN ou < 5 × LSN en cas de métastases hépatiques.
   5. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN (ou < 3 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert).
   6. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN ou < 5 × LSN en cas de métastases osseuses.
   7. Temps de Quick ≤ 1,5 × LSN.
   8. Rapport international normalisé (INR) ≤ 2,0 ou temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN. Exception : un INR de 2 à ≤ 3 est acceptable pour les patients recevant une dose stable d'anticoagulants.
   9. Clairance de la créatinine estimée > 45 ml/min selon la formule Cockcroft Gault.
   10. Albumine ≥ 28 g/L REMARQUE : les patients ne doivent pas avoir eu besoin de transfusions sanguines ou de soutien en facteurs de croissance ≤ 14 jours avant le prélèvement de l'échantillon lors du dépistage.
7. Les femmes ne doivent pas être enceintes ou allaitantes et doivent utiliser une double contraception acceptable et très efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la fin de l'étude, y compris la période de suivi. Les formes efficaces de contraception sont définies à la section 7.3.2. Les femmes ayant des partenaires de même sexe (abstinence de rapports péniens-vaginaux) ou qui s'abstiennent de rapports hétérosexuels ne sont pas tenues d'utiliser une contraception lorsque cela constitue leur mode de vie préféré et habituel. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage et au premier jour et être disposées à subir des tests de grossesse supplémentaires si nécessaire tout au long de l'étude. Les femmes non en âge de procréer doivent être ménopausées depuis ≥ 12 mois (le statut postménopausique doit être confirmé par des tests de taux de FSH ≥ 40 UI/L lors du dépistage des patientes aménorrhéiques).
8. Les hommes doivent être chirurgicalement stériles (> 30 jours depuis la vasectomie sans spermatozoïdes viables), ou s'ils ont des relations sexuelles avec un WOCBP, soit son partenaire doit être chirurgicalement stérile (par exemple, occlusion des trompes, hystérectomie, salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale), ou une méthode contraceptive acceptable et très efficace (voir section 7.3.2) doit être utilisée depuis le dépistage jusqu'à la fin de l'étude, y compris la période de suivi. Les hommes ayant des partenaires de même sexe (abstinence de rapports sexuels péniens-vaginaux) ou qui s'abstiennent de rapports hétérosexuels ne sont pas tenus d'utiliser une contraception lorsque c'est leur mode de vie préféré et habituel. Les hommes ne doivent pas donner de sperme dès la première dose d’IP avant au moins 90 jours après la dernière dose d’IP.

Critères d'exclusion :

1. Patients ayant reçu un traitement antitumoral concomitant ou des produits expérimentaux dans les 28 jours ou 5 demi-vies avant le début de l'IP, selon la première éventualité. Les traitements antitumoraux comprennent la chimiothérapie, la radiothérapie (à l'exception de la radiothérapie palliative dirigée sur les os), l'immunothérapie, la thérapie ciblée, l'hormonothérapie ou la thérapie par cytokines à l'exception de l'érythropoïétine.
2. Patients ayant reçu un traitement thérapeutique ciblant le CD137 dans les 28 jours ou 5 demi-vies avant le début de l'IP, selon la première éventualité.
3. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début de l'IP (hors biopsie diagnostique préalable).
4. Patients dont les toxicités dues à des agents antitumoraux antérieurs n'ont pas persisté à un grade ≤ 1 selon NCI CTCAE version 5.0, à l'exception de l'alopécie et d'une neuropathie sensorielle < grade 2.
5. Patients ayant des antécédents d'EI à médiation immunitaire de tout grade ayant entraîné l'arrêt d'une immunothérapie antérieure.
6. Patients ayant des antécédents de maladie maligne autre que la tumeur maligne cible à étudier dans cette étude au cours des 2 dernières années à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde réséqué de la peau, cancer superficiel de la vessie, carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein.

7. Patients atteints d'une maladie leptoméningée active ou de métastases cérébrales incontrôlées et non traitées. Les patients ayant des antécédents de métastases traitées et, au moment du dépistage, stables du système nerveux central (SNC) sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

   1. L'imagerie cérébrale lors du dépistage ne montre aucun signe de progression intermédiaire, le patient est cliniquement stable pendant au moins 2 semaines et sans signe de nouvelles métastases cérébrales.
   2. Maladie mesurable en dehors du SNC.
   3. Aucune nécessité continue de corticostéroïdes comme traitement des maladies du SNC ; arrêt des stéroïdes 2 semaines avant la première dose d'AP402 ; les anticonvulsivants à dose stable sont autorisés.
8. Patients ayant reçu une transplantation d'organe, y compris une greffe allogénique de cellules souches.

9. Patients présentant des infections aiguës ou chroniques importantes, notamment :

   1. Infection nécessitant un traitement systémique antibactérien, antifongique ou antiviral dans les 14 jours précédant la première dose d'AP402.
   2. Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
   3. Remarque : Un test sérologique VIH (y compris l'antigène et/ou les anticorps) sera effectué au départ pour les patients dont le statut VIH est inconnu et les patients dont le test VIH est positif seront exclus.
   4. Porteurs chroniques non traités de l'hépatite B ou du virus de l'hépatite B chronique (VHB) avec acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB > 500 UI/mL (ou > 2 500 copies/mL) lors du dépistage.
   5. REMARQUE : Les porteurs inactifs de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), traités et stables pour l'hépatite B (ADN du VHB < 500 UI/mL ou < 2 500 copies/mL) peuvent être inscrits. Les patients présentant un AgHBs détectable ou un ADN du VHB détectable doivent être pris en charge conformément aux directives thérapeutiques. Les patients recevant des antiviraux lors du dépistage doivent avoir été traités pendant > 2 semaines avant la première dose d'AP402.
   6. Patients atteints d'hépatite C active.
   7. REMARQUE : Les patients avec un test d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) négatif lors du dépistage ou un test d'anticorps anti-VHC positif suivi d'un test d'acide ribonucléique (ARN) VHC négatif lors du dépistage sont éligibles. Le test ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients testés positifs aux anticorps anti-VHC. Les patients recevant des antiviraux lors du dépistage doivent avoir été traités pendant > 2 semaines avant la première dose d'AP402.
10. Patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune pouvant rechuter (patients atteints de diabète de type I, vitiligo, psoriasis, maladie hypo- ou hyperthyroïdienne ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles) ou d'immunodéficiences. Toute condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou un autre médicament immunosuppresseur ≤ 14 jours avant la première dose d'AP402.
11. Patients présentant des réactions d’hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux.
12. Patientes en période de grossesse ou d'allaitement. Remarque : un test de grossesse négatif est requis pour le WOCBP.
13. Patients présentant un abus connu d’alcool ou de drogues.
14. Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant la première dose d'AP402), infarctus du myocarde (< 6 mois avant la première dose d'AP402), angine instable, cœur congestif échec (Classe de classification de la New York Heart Association ≥ II), ou arythmie cardiaque grave incontrôlée nécessitant des médicaments, ou intervalle QTcF de base > 480 msec.
15. Patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 55 % au moment du dépistage.
16. Patients présentant un problème psychiatrique qui interdirait la compréhension ou l'obtention d'un consentement éclairé.
17. Patients ayant reçu une vaccination vivante (ou vivante atténuée) dans les 28 jours suivant la première dose d'AP402 et pendant la période d'étude.
18. REMARQUE : Les vaccinations contre le COVID-19 sont autorisées pendant qu'un patient participe à l'étude.
19. Les patients atteints de toutes les autres maladies importantes, de l'avis de l'enquêteur, pourraient altérer la tolérance du patient à l'IP.