Um estudo de AP402 em pacientes HER2 positivos com tumores sólidos locais ou avançados

Critérios de inclusão:

1. Pacientes com tumores sólidos positivos para HER2 avançados ou metastáticos, histologicamente ou citologicamente comprovados localmente irressecáveis, que nenhuma terapia padrão é adequada.
2. Pacientes adultos com idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
3. Consentimento informado por escrito dos pacientes ou do representante legalmente autorizado do paciente antes da triagem.
4. Pacientes com status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 na inscrição no estudo e uma expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses.
5. A doença deve ter pelo menos 1 lesão mensurável (diâmetro longo ≥ 1cm) pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) Versão 1.1. Lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada não são consideradas avaliáveis, a menos que tenha sido demonstrada progressão na lesão. Os testes de imagem fora do período de triagem são válidos se realizados no máximo 2 semanas antes da assinatura do consentimento e, caso contrário, atenderem aos critérios do protocolo.

6. Pacientes com função orgânica adequada definida pelo seguinte:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L.
   2. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L.
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
   4. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN ou <5 × LSN se houver metástases hepáticas.
   5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN (ou <3 × LSN para pacientes com síndrome de Gilbert).
   6. Fosfatase alcalina ≤ 2,5 × LSN ou <5 × LSN se houver metástases ósseas.
   7. Tempo de protrombina ≤ 1,5 × LSN.
   8. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 2,0 ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN. Exceção: INR 2 a ≤ 3 é aceitável para pacientes em uso de dose estável de anticoagulantes.
   9. Clearance de creatinina estimado > 45 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft Gault.
   10. Albumina ≥ 28 g/L NOTA: Os pacientes não devem ter necessitado de transfusões de sangue ou suporte de fator de crescimento ≤ 14 dias antes da coleta da amostra na triagem.
7. As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando e devem usar contracepção dupla aceitável e altamente eficaz desde a triagem até 90 dias após a conclusão do estudo, incluindo o período de acompanhamento. Formas eficazes de contracepção são definidas na Seção 7.3.2. As mulheres com parceiros do mesmo sexo (abstinência de relações peniano-vaginais) ou que se abstêm de relações heterossexuais não são obrigadas a usar contracepção quando este for o seu estilo de vida preferido e habitual. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e no dia 1 e estar dispostas a fazer testes de gravidez adicionais conforme necessário ao longo do estudo. Mulheres sem potencial para engravidar devem estar na pós-menopausa há ≥12 meses (o status de pós-menopausa deve ser confirmado através de testes de níveis de FSH ≥ 40 UI/L na triagem para pacientes do sexo feminino com amenorreia).
8. Os homens devem ser cirurgicamente estéreis (> 30 dias desde a vasectomia sem espermatozoides viáveis), ou se estiverem envolvidos em relações sexuais com um WOCBP, sua parceira deve ser cirurgicamente estéril (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral) ou um método contraceptivo aceitável e altamente eficaz (ver Seção 7.3.2) deve ser usado desde a Triagem até a conclusão do estudo, incluindo o período de Acompanhamento. Homens com parceiros do mesmo sexo (abstinência de relações peniano-vaginais) ou que se abstêm de relações heterossexuais não são obrigados a usar contraceptivos quando este for seu estilo de vida preferido e habitual. Os homens não devem doar esperma desde a primeira dose de IP até pelo menos 90 dias após a última dose de IP.

Critérios de exclusão:

1. Pacientes que receberam tratamento antitumoral concomitante ou produtos experimentais dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas antes do início da IP, o que ocorrer primeiro. Os tratamentos antitumorais incluem quimioterapia, radioterapia (com exceção da radioterapia paliativa dirigida ao osso), imunoterapia, terapia direcionada, terapia hormonal ou terapia com citocinas, exceto eritropoietina.
2. Pacientes que receberam terapêutica direcionada ao CD137 dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas antes do início da IP, o que ocorrer primeiro.
3. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao início da PI (excluindo biópsia diagnóstica prévia).
4. Pacientes que tiveram continuação de toxicidades devido a agentes antitumorais anteriores que não foram resolvidos para Grau ≤ 1 de acordo com NCI CTCAE versão 5.0, exceto alopecia e neuropatia sensorial < Grau 2.
5. Pacientes com histórico de EA imunomediado de qualquer grau que resultou na descontinuação da imunoterapia anterior.
6. Pacientes com doença maligna prévia diferente da malignidade alvo a ser investigada neste estudo nos últimos 2 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular ressecado da pele, câncer superficial de bexiga, carcinoma in situ do colo do útero ou mama.

7. Pacientes com doença leptomeníngea ativa ou metástase cerebral não controlada e não tratada. Pacientes com histórico de metástases tratadas e, no momento da triagem, estáveis ​​do sistema nervoso central (SNC) são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes:

   1. A imagem cerebral na triagem não mostra evidência de progressão intermediária, o paciente está clinicamente estável por pelo menos 2 semanas e sem evidência de novas metástases cerebrais.
   2. Doença mensurável fora do SNC.
   3. Nenhuma necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doenças do SNC; sem esteróides 2 semanas antes da primeira dose de AP402; anticonvulsivantes em dose estável são permitidos.
8. Pacientes que receberam qualquer transplante de órgão, incluindo transplante alogênico de células-tronco.

9. Pacientes com infecções agudas ou crônicas significativas, incluindo, entre outras:

   1. Infecção que requer terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica 14 dias antes da primeira dose de AP402.
   2. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
   3. Nota: Um teste sorológico para HIV (incluindo antígeno e/ou anticorpos) será realizado no início do estudo para os pacientes com status de HIV desconhecido e os pacientes com teste de HIV positivo serão excluídos.
   4. Portadores de hepatite B crônica ou vírus da hepatite B crônica (HBV) não tratados com ácido desoxirribonucléico (DNA) de HBV > 500 UI/mL (ou > 2.500 cópias/mL) na triagem.
   5. NOTA: Portadores inativos do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), hepatite B tratada e estável (DNA do HBV < 500 UI/mL ou < 2.500 cópias/mL) podem ser inscritos. Os pacientes com HBsAg detectável ou DNA VHB detectável devem ser tratados de acordo com as diretrizes de tratamento. Os pacientes que recebem antivirais na triagem devem ter sido tratados por> 2 semanas antes da primeira dose de AP402.
   6. Pacientes com hepatite C ativa.
   7. NOTA: Pacientes com teste de anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem ou teste de anticorpos contra HCV positivo seguido por um teste de ácido ribonucleico (RNA) de HCV negativo na triagem são elegíveis. O teste de RNA do HCV será realizado apenas para pacientes com resultado positivo para anticorpos do HCV. Os pacientes que recebem antivirais na triagem devem ter sido tratados por> 2 semanas antes da primeira dose de AP402.
10. Pacientes com doença autoimune ativa ou com histórico de qualquer doença autoimune que possa recidivar (pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis) ou imunodeficiências. Qualquer condição que exija tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outro medicamento imunossupressor ≤ 14 dias antes da primeira dose de AP402.
11. Pacientes com reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais.
12. Pacientes com gravidez ou período de lactação. Nota: é necessário um teste de gravidez negativo para WOCBP.
13. Pacientes com abuso conhecido de álcool ou drogas.
14. Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/acidente vascular cerebral (< 6 meses antes da primeira dose de AP402), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da primeira dose de AP402), angina instável, coração congestivo insuficiência cardíaca (classe de classificação da New York Heart Association ≥ II), ou arritmia cardíaca grave não controlada que requer medicação, ou intervalo QTcF basal > 480 mseg.
15. Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 55% na triagem.
16. Pacientes com qualquer condição psiquiátrica que proíba a compreensão ou prestação de consentimento informado.
17. Pacientes com vacinação viva (ou viva atenuada) dentro de 28 dias após a primeira dose de AP402 e durante o período do estudo.
18. NOTA: As vacinações contra COVID-19 são permitidas enquanto o paciente estiver no estudo.
19. Pacientes com todas as outras doenças significativas, na opinião do Investigador, podem prejudicar a tolerância do paciente ao IP.