PCSK9 抑制剂和他汀类药物早期联合治疗急性缺血性脑卒中的疗效和安全性 (CAPTAIN)

急性缺血性脑卒中（AIS）是一种发病率、复发率、致残率较高的脑血管疾病，严重威胁人类健康。 症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）是全球缺血性中风的最常见原因之一。 在亚洲人群中，ICAS 是主要亚型，约占所有缺血性中风的 50%。 尽管采取积极和标准化的药物治疗，ICAS 患者仍然面临着较高的中风复发率和早期神经功能恶化 (END) 的发生率。 超过 50% 的 END 病例发生在 AIS 发病后 72 小时内，定义为 NIHSS 评分较基线增加 ≥2 或 4 分，这与临床结果密切相关。 之前的两项随机对照试验 (RCT) 发现，联合氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗可以预防 END 并改善 AIS 患者的神经系统结局。 然而，由于耐药性和吞咽困难可能妨碍及时给药，END的发生率仍然很高。

多项随机对照试验表明，他汀类药物治疗可降低脑卒中复发风险，改善神经系统结局，是国内外缺血性脑卒中指南一致推荐的药物。 发表在《新英格兰医学杂志》上的 SPARCL 研究表明，在近期有中风病史的患者中，将 LDL-C 从 ≥2.6 mmol/L 降低至 <1.8 mmol/L 可显着降低中风复发和心血管事件的风险。 最近，发表在《JAMA Neurology》上的 INSPIRES 研究表明，AIS 发病 3 天内早期他汀类药物治疗可显着减少不良神经学结果，例如 90 天 mRS 评分为 2-6 的患者比例（11.4% vs 11.4%） 9.8%，P<0.05），与延迟他汀类药物治疗相比，尽管在 90 天内复发性卒中事件中没有观察到显着差异。 随着卒中指南的发展，二级预防的LDL-C目标已从2.6 mmol/L降至1.8 mmol/L以下。 他汀类药物和其他降脂药物通过不同的机制影响胆固醇的合成、吸收和清除，它们的联合使用可以产生协同作用。 在2024年中国脑卒中学会年会上，专家们提出了AIS患者血脂管理的新理念，重点关注残留血脂风险，早期联合治疗，以实现更快速、持续、稳定的血脂控制。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型 (PCSK9) 抑制剂是一类新型单克隆抗体降脂药物，通过抑制 PCSK9 与 LDL 受体的结合来降低血清 LDL-C 水平。 PCSK9抑制剂在降低血脂水平方面非常有效，且副作用最小且安全性高。 批准用于临床的主要 PCSK9 抑制剂是 alirocumab 和 evolocumab。 最近的国际指南明确指出，PCSK9抑制剂可以与他汀类药物或其他降脂药联合使用，也可以作为他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者的单一疗法。 由于他汀类药物和 PCSK9 抑制剂之间的互补作用机制，它们的联合使用已被证明可以提供大于相加的降脂效果。 对发表在《Stroke》上的 FOURIER 研究和发表在《Circulation》上的 ODYSSEY 研究的事后分析证实，在动脉粥样硬化性心血管疾病患者中，他汀类药物和 PCSK9 抑制剂联合治疗可显着降低缺血性中风的风险（1.2% vs. 1.2%）。 1.5%, P=0.005； 1.2% 对比 1.6%， P=0.01），各组之间出血性中风的风险没有显着差异。

然而，由于缺乏高质量的证据，目前尚不清楚他汀类药物和 PCSK9 抑制剂的组合是否可以改善急性缺血性卒中的神经系统结局，特别是 ICAS 患者。 一项多中心、前瞻性队列研究发现，对于合并ICAS的AIS患者，发病7天内早期使用他汀类药物和PCSK9抑制剂联合治疗可显着降低30天内早期卒中复发的风险（5.59% vs. 2.16%，P=0.039） 。 一项单中心回顾性队列研究表明，与他汀类单药治疗相比，卒中发病 24 小时内早期使用他汀类药物和 PCSK9 抑制剂联合治疗可显着降低 72 小时内早期神经功能恶化（NIHSS 评分增加≥2 分）的发生率（31.9 % 与 12.5%，P=0.005）。 另一项单中心回顾性队列研究发现，对于接受血栓切除术的 AIS 患者，早期使用他汀类药物和 PCSK9 抑制剂联合治疗可降低出院时 NIHSS 评分且 mRS 评分≤3 的患者比例（35.6% vs. 52.4%， P=0.041），但不会增加症状性颅内出血的风险（8.7% vs. 2.4%，P=0.16）。 尽管早期神经功能恶化的减少没有统计学意义（20.1% vs. 11.9%， P=0.21），这些研究支持了他汀类药物和PCSK9抑制剂联合治疗在改善AIS神经系统结局方面的有效性和安全性，为进一步高质量的RCT提供了可靠的基础。

这项多中心、前瞻性、随机对照研究旨在探讨和评估PCSK9抑制剂和他汀类药物早期联合治疗对症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者早期神经功能恶化和其他神经功能结局指标的影响，具有重要的临床价值。