Skuteczność i bezpieczeństwo wczesnej terapii skojarzonej z inhibitorami PCSK9 i statynami w ostrym udarze niedokrwiennym mózgu (CAPTAIN)

Ostry udar niedokrwienny mózgu (AIS) to choroba naczyniowo-mózgowa charakteryzująca się dużą częstością występowania, nawrotami i niepełnosprawnością, stanowiąca poważne zagrożenie dla zdrowia ludzkiego. Objawowe wewnątrzczaszkowe zwężenie miażdżycowe (ICAS) jest jedną z najczęstszych przyczyn udaru niedokrwiennego na całym świecie. W populacjach azjatyckich dominującym podtypem jest ICAS, odpowiadający za około 50% wszystkich udarów niedokrwiennych mózgu. Pomimo agresywnej i standaryzowanej terapii medycznej u pacjentów z ICAS w dalszym ciągu występuje wysoki odsetek nawrotów udaru mózgu i wczesnego pogorszenia stanu neurologicznego (END). Ponad 50% przypadków END występuje w ciągu 72 godzin od wystąpienia AIS i definiuje się je jako wzrost wyniku w skali NIHSS o ≥2 lub 4 punkty w stosunku do wartości wyjściowych, co jest ściśle powiązane z wynikami klinicznymi. W dwóch poprzednich randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT) stwierdzono, że skojarzona podwójna terapia przeciwpłytkowa klopidogrelem i aspiryną może zapobiegać END i poprawiać wyniki neurologiczne u pacjentów z AIS. Jednakże częstość występowania END pozostaje wysoka, ponieważ lekooporność i trudności w połykaniu mogą utrudniać terminowe podanie.

W wielu badaniach RCT wykazano, że terapia statynami może zmniejszyć ryzyko nawrotu udaru mózgu i poprawić wyniki neurologiczne, co jest konsekwentnie zalecane zarówno w krajowych, jak i międzynarodowych wytycznych dotyczących udaru niedokrwiennego mózgu. Badanie SPARCL opublikowane w New England Journal of Medicine wykazało, że u pacjentów po niedawnym udarze mózgu obniżenie stężenia LDL-C z ≥2,6 mmol/l do <1,8 mmol/l znacząco zmniejsza ryzyko nawrotu udaru i zdarzeń sercowo-naczyniowych . Niedawno badanie INSPIRES opublikowane w JAMA Neurology wykazało, że wczesna terapia statynami w ciągu 3 dni od wystąpienia AIS znacząco zmniejsza niekorzystne skutki neurologiczne, takie jak odsetek pacjentów z 90-dniowym wynikiem mRS wynoszącym 2–6 (11,4% w porównaniu z 9,8%, P<0,05) w porównaniu z opóźnioną terapią statynami, chociaż nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie nawrotów udaru w ciągu 90 dni. W miarę ewolucji wytycznych dotyczących udaru docelowe stężenie LDL-C w profilaktyce wtórnej obniżono z 2,6 mmol/l do poniżej 1,8 mmol/l. Statyny i inne leki hipolipemizujące działają poprzez różne mechanizmy wpływające na syntezę, wchłanianie i klirens cholesterolu, a ich łączne stosowanie może wywołać efekt synergistyczny. Na dorocznym spotkaniu Chińskiego Towarzystwa Udarowego w 2024 r. eksperci zaproponowali nową koncepcję leczenia lipidów u pacjentów z AIS, skupiającą się na ryzyku resztkowym lipidów i wczesnej terapii skojarzonej w celu osiągnięcia szybszej, trwałej i stabilnej kontroli lipidów.

Inhibitory konwertazy probiałkowej subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9) to nowa klasa leków obniżających stężenie lipidów na bazie przeciwciał monoklonalnych, które zmniejszają stężenie LDL-C w surowicy poprzez hamowanie wiązania PCSK9 z receptorami LDL. Inhibitory PCSK9 są wysoce skuteczne w obniżaniu poziomu lipidów przy minimalnych skutkach ubocznych i wysokim bezpieczeństwie. Głównymi inhibitorami PCSK9 dopuszczonymi do stosowania klinicznego są alirokumab i ewolokumab. Najnowsze międzynarodowe wytyczne wyraźnie stwierdzają, że inhibitory PCSK9 można stosować w skojarzeniu ze statynami lub innymi lekami hipolipemizującymi lub w monoterapii u pacjentów, którzy nie tolerują statyn lub u których statyny są przeciwwskazane. Ze względu na uzupełniające się mechanizmy działania statyn i inhibitorów PCSK9 wykazano, że ich łączne zastosowanie zapewnia większy niż addytywny efekt obniżający poziom lipidów. Analizy post hoc badań FOURIER opublikowanych w czasopiśmie Stroke oraz badania ODYSSEY opublikowanego w Circulation potwierdziły, że u pacjentów z miażdżycową chorobą układu krążenia terapia skojarzona statynami i inhibitorami PCSK9 znacząco zmniejsza ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu (1,2% vs. 1,5%, P=0,005; 1,2% vs. 1,6%, P = 0,01), bez istotnej różnicy w ryzyku udaru krwotocznego pomiędzy grupami.

Jednakże nie jest jasne, czy skojarzenie statyn i inhibitorów PCSK9 poprawia wyniki neurologiczne w ostrym udarze niedokrwiennym, szczególnie u pacjentów z ICAS, ponieważ brakuje wysokiej jakości dowodów. Wieloośrodkowe prospektywne badanie kohortowe wykazało, że u pacjentów z AIS i ICAS wczesna terapia skojarzona statynami i inhibitorami PCSK9 w ciągu 7 dni od wystąpienia choroby znacząco zmniejsza ryzyko wczesnego nawrotu udaru w ciągu 30 dni (5,59% vs. 2,16%, p=0,039). . Jednoośrodkowe, retrospektywne badanie kohortowe wykazało, że wczesna terapia skojarzona statynami i inhibitorami PCSK9 w ciągu 24 godzin od wystąpienia udaru znacząco zmniejsza częstość występowania wczesnego pogorszenia stanu neurologicznego (wzrost wyniku w skali NIHSS ≥2 punkty) w ciągu 72 godzin w porównaniu z monoterapią statyną (31,9). % vs. 12,5%, P=0,005). W innym jednoośrodkowym, retrospektywnym badaniu kohortowym stwierdzono, że u pacjentów z AIS poddawanych trombektomii wczesna terapia skojarzona statynami i inhibitorami PCSK9 zmniejszyła odsetek pacjentów z wynikiem w skali NIHSS przy wypisie i wynikiem w mRS ≤3 (35,6% w porównaniu z 52,4%, P=0,041) bez zwiększania ryzyka objawowego krwotoku śródczaszkowego (8,7% vs. 2,4%, P=0,16). Chociaż zmniejszenie wczesnego pogorszenia stanu neurologicznego nie było istotne statystycznie (20,1% w porównaniu z 11,9%, P = 0,21), badania te potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej statyną i inhibitorem PCSK9 w poprawie wyników neurologicznych w AIS, zapewniając wiarygodną podstawę dla dalszych wysokiej jakości RCT.

Celem tego wieloośrodkowego, prospektywnego, randomizowanego, kontrolowanego badania jest zbadanie i ocena wpływu wczesnej terapii skojarzonej z inhibitorami PCSK9 i statynami na wczesne pogorszenie stanu neurologicznego i inne parametry neurologiczne u pacjentów z objawowym wewnątrzczaszkowym zwężeniem miażdżycowym, które ma znaczącą wartość kliniczną.