Эффективность и безопасность ранней комбинированной терапии ингибиторами PCSK9 и статинами при остром ишемическом инсульте (CAPTAIN)

Острый ишемический инсульт (ОИС) — цереброваскулярное заболевание с высокой заболеваемостью, рецидивами и инвалидизацией, представляющее серьезную угрозу здоровью человека. Симптоматический внутричерепной атеросклеротический стеноз (ИКАС) является одной из наиболее частых причин ишемического инсульта во всем мире. В азиатских популяциях ICAS является преобладающим подтипом, на него приходится примерно 50% всех ишемических инсультов. Несмотря на агрессивную и стандартизированную медикаментозную терапию, у пациентов с ICAS по-прежнему высока частота рецидивов инсульта и частота ранних неврологических ухудшений (END). Более 50% случаев END возникают в течение 72 часов после начала ОИС и определяются как увеличение показателя NIHSS на ≥2 или 4 балла по сравнению с исходным уровнем, что тесно связано с клиническими исходами. Два предыдущих рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) показали, что комбинированная двойная антиагрегантная терапия клопидогрелом и аспирином может предотвратить END и улучшить неврологические исходы у пациентов с AIS. Однако частота возникновения END остается высокой, поскольку устойчивость к лекарственному средству и трудности с глотанием могут препятствовать своевременному назначению.

Многочисленные РКИ показали, что терапия статинами может снизить риск повторного инсульта и улучшить неврологические исходы, и ее последовательно рекомендуют как отечественные, так и международные руководства по лечению ишемического инсульта. Исследование SPARCL, опубликованное в Медицинском журнале Новой Англии, продемонстрировало, что у пациентов с недавним инсультом в анамнезе снижение уровня ЛПНП с ≥2,6 ммоль/л до <1,8 ммоль/л значительно снижает риск повторного инсульта и сердечно-сосудистых событий. . Совсем недавно исследование INSPIRES, опубликованное в журнале JAMA Neurology, показало, что ранняя терапия статинами в течение 3 дней после начала ОИС значительно снижает неблагоприятные неврологические исходы, такие как доля пациентов с 90-дневным показателем mRS 2–6 (11,4% против 9,8%, P<0,05) по сравнению с отсроченной терапией статинами, хотя существенных различий в частоте повторных инсультов в течение 90 дней не наблюдалось. По мере развития рекомендаций по инсульту целевой уровень холестерина ЛПНП для вторичной профилактики был снижен с 2,6 ммоль/л до уровня ниже 1,8 ммоль/л. Статины и другие гиполипидемические средства действуют через различные механизмы, влияя на синтез, абсорбцию и клиренс холестерина, и их совместное применение может дать синергический эффект. На ежегодном собрании Китайского общества борьбы с инсультом в 2024 году эксперты предложили новую концепцию управления липидами у пациентов с ОИС, уделяя особое внимание остаточному липидному риску и ранней комбинированной терапии для достижения более быстрого, устойчивого и стабильного контроля липидов.

Ингибиторы пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) представляют собой новый класс гиполипидемических препаратов на основе моноклональных антител, которые снижают уровень холестерина ЛПНП в сыворотке путем ингибирования связывания PCSK9 с рецепторами ЛПНП. Ингибиторы PCSK9 высокоэффективны для снижения уровня липидов с минимальными побочными эффектами и высокой безопасностью. Основными ингибиторами PCSK9, одобренными для клинического применения, являются алирокумаб и эволокумаб. В недавних международных руководствах четко указано, что ингибиторы PCSK9 можно использовать в сочетании со статинами или другими гиполипидемическими средствами или в качестве монотерапии у пациентов с непереносимостью статинов или которым статины противопоказаны. Было показано, что благодаря взаимодополняющим механизмам действия статинов и ингибиторов PCSK9 их совместное применение обеспечивает более чем аддитивный гиполипидемический эффект. Апостериорный анализ исследования FOURIER, опубликованного в журнале Stroke, и исследования ODYSSEY, опубликованного в журнале Circulation, подтвердил, что у пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием комбинированная терапия статинами и ингибиторами PCSK9 значительно снижает риск ишемического инсульта (1,2% против 1,2%). 1,5%, Р=0,005; 1,2% против 1,6%, P=0,01), без существенной разницы в риске геморрагического инсульта между группами.

Однако остается неясным, улучшает ли комбинация статинов и ингибиторов PCSK9 неврологические исходы при остром ишемическом инсульте, особенно у пациентов с ИКАС, поскольку доказательства высокого качества отсутствуют. Многоцентровое проспективное когортное исследование показало, что у пациентов с ОИС и ИКАС ранняя комбинированная терапия статинами и ингибиторами PCSK9 в течение 7 дней от начала заболевания значительно снижает риск раннего рецидива инсульта в течение 30 дней (5,59% против 2,16%, P=0,039). . Одноцентровое ретроспективное когортное исследование продемонстрировало, что ранняя комбинированная терапия статинами и ингибиторами PCSK9 в течение 24 часов после начала инсульта значительно снижает частоту ранних неврологических ухудшений (увеличение показателя NIHSS ≥2 баллов) в течение 72 часов по сравнению с монотерапией статинами (31,9). % против 12,5%, P=0,005). Другое одноцентровое ретроспективное когортное исследование показало, что у пациентов с ОИС, перенесших тромбэктомию, ранняя комбинированная терапия статинами и ингибиторами PCSK9 снизила долю пациентов с оценкой NIHSS при выписке и оценкой mRS ≤3 (35,6% против 52,4%, P=0,041) без увеличения риска симптоматического внутричерепного кровоизлияния (8,7% против 2,4%, P=0,16). Хотя снижение ранних неврологических ухудшений не было статистически значимым (20,1% против 11,9%, P=0,21), эти исследования подтверждают эффективность и безопасность комбинированной терапии статинами и ингибиторами PCSK9 в улучшении неврологических исходов при ОИС, обеспечивая надежную основу для дальнейших высококачественных РКИ.

Это многоцентровое проспективное рандомизированное контролируемое исследование направлено на изучение и оценку влияния ранней комбинированной терапии ингибиторами PCSK9 и статинами на раннее неврологическое ухудшение и другие показатели неврологического исхода у пациентов с симптоматическим внутричерепным атеросклеротическим стенозом, что имеет значительную клиническую ценность.