Eficacia y seguridad de la terapia combinada temprana con inhibidores de PCSK9 y estatinas en el accidente cerebrovascular isquémico agudo (CAPTAIN)

El accidente cerebrovascular isquémico agudo (EIA) es una enfermedad cerebrovascular con altas tasas de incidencia, recurrencia y discapacidad, lo que representa una grave amenaza para la salud humana. La estenosis aterosclerótica intracraneal sintomática (ICAS) es una de las causas más comunes de accidente cerebrovascular isquémico a nivel mundial. En las poblaciones asiáticas, el ICAS es el subtipo predominante y representa aproximadamente el 50% de todos los accidentes cerebrovasculares isquémicos. A pesar del tratamiento médico agresivo y estandarizado, los pacientes con ICAS todavía enfrentan una alta tasa de recurrencia de accidentes cerebrovasculares y una incidencia de deterioro neurológico temprano (END). Más del 50% de los casos de END ocurren dentro de las 72 horas posteriores al inicio del AIS y se definen como un aumento en la puntuación NIHSS de ≥2 o 4 puntos desde el inicio, lo que está estrechamente relacionado con los resultados clínicos. Dos ensayos controlados aleatorios (ECA) anteriores encontraron que la terapia antiplaquetaria dual combinada con clopidogrel y aspirina puede prevenir la END y mejorar los resultados neurológicos en pacientes con AIS. Sin embargo, la incidencia de END sigue siendo alta, ya que la resistencia a los medicamentos y las dificultades para tragar pueden dificultar la administración oportuna.

Múltiples ECA han demostrado que el tratamiento con estatinas puede reducir el riesgo de accidente cerebrovascular recurrente y mejorar los resultados neurológicos, y las directrices nacionales e internacionales sobre accidentes cerebrovasculares isquémicos lo recomiendan sistemáticamente. El estudio SPARCL, publicado en el New England Journal of Medicine, demostró que en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular reciente, reducir el LDL-C de ≥2,6 mmol/L a <1,8 mmol/L reduce significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular recurrente y eventos cardiovasculares. . Más recientemente, el estudio INSPIRES, publicado en JAMA Neurology, indicó que el tratamiento temprano con estatinas dentro de los 3 días posteriores al inicio del AIS reduce significativamente los resultados neurológicos adversos, como la proporción de pacientes con una puntuación mRS de 90 días de 2 a 6 (11,4% vs. 9,8%, P<0,05), en comparación con el tratamiento retardado con estatinas, aunque no se observaron diferencias significativas en los eventos de accidente cerebrovascular recurrente dentro de los 90 días. A medida que las directrices sobre accidentes cerebrovasculares han evolucionado, el objetivo de C-LDL para la prevención secundaria se ha reducido de 2,6 mmol/L a menos de 1,8 mmol/L. Las estatinas y otros agentes hipolipemiantes actúan a través de diferentes mecanismos que afectan la síntesis, absorción y eliminación del colesterol, y su uso combinado puede producir un efecto sinérgico. En la reunión anual de 2024 de la Sociedad China de Accidentes Cerebrovasculares, los expertos propusieron un nuevo concepto para el manejo de lípidos en pacientes con AIS, centrándose en el riesgo de lípidos residuales y la terapia combinada temprana para lograr un control de lípidos más rápido, sostenido y estable.

Los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) son una nueva clase de fármacos hipolipemiantes basados ​​en anticuerpos monoclonales que reducen los niveles séricos de LDL-C al inhibir la unión de PCSK9 a los receptores de LDL. Los inhibidores de PCSK9 son muy eficaces para reducir los niveles de lípidos con efectos adversos mínimos y alta seguridad. Los principales inhibidores de PCSK9 aprobados para uso clínico son alirocumab y evolocumab. Directrices internacionales recientes han establecido claramente que los inhibidores de PCSK9 pueden usarse en combinación con estatinas u otros agentes hipolipemiantes o como monoterapia en pacientes que son intolerantes a las estatinas o en quienes las estatinas están contraindicadas. Debido a los mecanismos de acción complementarios entre las estatinas y los inhibidores de PCSK9, se ha demostrado que su uso combinado proporciona un efecto hipolipemiante mayor que el aditivo. Los análisis post-hoc del estudio FOURIER, publicado en Stroke, y del estudio ODYSSEY, publicado en Circulation, confirmaron que en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, la terapia combinada con estatinas e inhibidores de PCSK9 redujo significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico (1,2% vs. 1,5%, p=0,005; 1,2% frente a 1,6%, P = 0,01), sin diferencias significativas en el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico entre los grupos.

Sin embargo, aún no está claro si la combinación de estatinas e inhibidores de PCSK9 mejora los resultados neurológicos en el accidente cerebrovascular isquémico agudo, particularmente en pacientes con ICAS, ya que falta evidencia de alta calidad. Un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico encontró que para los pacientes con AIS con ICAS, la terapia de combinación temprana con estatinas e inhibidores de PCSK9 dentro de los 7 días posteriores al inicio redujo significativamente el riesgo de recurrencia temprana del accidente cerebrovascular dentro de los 30 días (5,59% frente a 2,16%, P = 0,039) . Un estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro demostró que la terapia de combinación temprana con estatinas e inhibidores de PCSK9 dentro de las 24 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular redujo significativamente la incidencia de deterioro neurológico temprano (aumento en la puntuación NIHSS ≥2 puntos) dentro de las 72 horas en comparación con la monoterapia con estatinas (31,9 % frente a 12,5%, P = 0,005). Otro estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro encontró que para los pacientes con AIS sometidos a trombectomía, la terapia de combinación temprana con estatinas e inhibidores de PCSK9 redujo la proporción de pacientes con una puntuación NIHSS al alta y una puntuación mRS ≤3 (35,6% frente a 52,4%, P = 0,041) sin aumentar el riesgo de hemorragia intracraneal sintomática (8,7 % frente a 2,4 %, P = 0,16). Aunque la reducción del deterioro neurológico temprano no fue estadísticamente significativa (20,1% frente a 11,9%, P = 0,21), estos estudios respaldan la eficacia y seguridad de la terapia combinada con estatinas e inhibidores de PCSK9 para mejorar los resultados neurológicos en el AIS, proporcionando una base confiable para más ECA de alta calidad.

Este estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado tiene como objetivo investigar y evaluar los efectos de la terapia combinada temprana con inhibidores de PCSK9 y estatinas sobre el deterioro neurológico temprano y otras medidas de resultado neurológico en pacientes con estenosis aterosclerótica intracraneal sintomática, que tiene un valor clínico significativo.